Химиотерапия при раке яичников

Химиотерапия остаётся опорой лечения эпителиального рака яичников: именно она чаще всего обеспечивает уменьшение опухолевой массы до операбельного состояния и «зачистку» микроскопических очагов после операции. В первой линии базой служит сочетание препаратов платины и таксана, которое назначают либо сразу после первичной циторедукции, либо до неё в качестве неоадъювантного подхода с последующей интервальной операцией. Цель проста и прагматична: добиться отсутствия или минимальной остаточной болезни - именно это сильнее всего связано с длительностью жизни без прогрессирования и с общей выживаемостью.

Сейчас химиотерапию уже не рассматривают отдельно от биомаркеров и поддерживающих стратегий. После ответа на платину у части пациенток включают поддерживающее лечение, чтобы продлить ремиссию: это могут быть ингибиторы поли(аденозиндифосфат-рибоза)-полимеразы при мутациях в генах ремонта ДНК или при дефиците гомологичной репарации, а также антиангиогенная терапия у выбранных групп. Такая «сцепка» химиотерапии с поддержкой заметно изменила горизонты контроля болезни для пациентов с благоприятным молекулярным профилем.

В рецидиве тактика опирается на чувствительность к платине по интервалу времени с момента последнего курса. При платин-чувствительном рецидиве снова дают платиновую комбинацию, иногда усиливая её таргетными препаратами или возвращаясь к поддержке. При платин-резистентном течении ставка делается на переносимые одноагентные режимы, добавление антиангиогенной терапии и на новые «умные» лекарства для биомаркерно отобранных подтипов. Задача лечения в этой ситуации - максимально продлить контроль симптомов и сохранить качество жизни при разумной токсичности.

Ключ к успеху - индивидуализация. Одной пациентке важнее быстро уменьшить массивный асцит и подготовиться к безопасной операции, другой - тщательно дозировать лечение из-за сопутствующих заболеваний, третьей - подобрать схему, совместимую с работой и уходом за детьми. Именно поэтому план всегда формируется на мультидисциплинарном консилиуме и пересматривается после каждого контрольного обследования. Современная химиотерапия - это уже не «один рецепт для всех», а точная настройка интенсивности, последовательности и длительности с опорой на цели пациентки и биологию её опухоли.

Основа первой линии: что сегодня считается стандартом

Базой системного лечения остаётся платиново-таксановая комбинация: карбоплатин плюс паклитаксел. Классический режим - карбоплатин по формуле Калверта на целевую площадь под кривой 5-6 каждые 3 недели в сочетании с паклитакселом 175 мг/м² 1 раз в 3 недели, всего обычно 6 циклов. Это «скелет» как адъювантного лечения после первичной циторедукции, так и неоадъювантной схемы до интервальной операции. [1]

Альтернативой обсуждался «дозоплотный» еженедельный паклитаксел (например, 80 мг/м² еженедельно) на фоне карбоплатина раз в 3 недели. За пределами Японии преимущества по выживаемости оказались неустойчивыми, и в большинстве руководств стандартом остаётся 3-недельный режим; еженедельный формат оставляют как индивидуальную опцию при нейротоксичности или плохой переносимости. [2]

Выбор между первичной циторедукцией и неоадъювантной химиотерапией с последующей интервальной циторедукцией делают на мультидисциплинарном консилиуме. Недавние обновлённые рекомендации подчеркивают: если шансы на полную/оптимальную циторедукцию низки, неоадъювантная химиотерапия с тщательной переоценкой после 3 циклов - оправданная стратегия. Ключ - добиваться отсутствия или минимальной остаточной опухоли к моменту операции: именно это сильнейший прогностический фактор. [3]

У части пациенток к первой линии добавляют бевацизумаб: его можно вести вместе с карбоплатином и паклитакселом, затем продолжать в поддержке. Эффект по выживаемости без прогрессирования и практика дозирования детально разобраны в обзорах последних лет; решение - индивидуальное, с учётом риска асцита, объёма резекции и переносимости. [4]

Таблица 1. Типовые схемы первой линии

Поддерживающая терапия после ответа: как выбрать правильно

После ответа на платину в первой линии сегодня обсуждают поддерживающую терапию, чтобы «закрепить» ремиссию. При герминальных или соматических мутациях генов BRCA в опухоли сильнейшая доказательная база у олапариба: в исследовании SOLO-1 7-летняя выживаемость составила 67% против 46,5% в группе плацебо, относительный риск смерти снизился примерно на 45%. Это один из редких примеров долговременного эффекта поддерживающей терапии. [5]

Если опухоль положительна по дефициту гомологичной репарации (HRD), но без мутации BRCA, уместна комбинация олапариба с бевацизумабом: по итогам PAOLA-1 показано клинически значимое улучшение как выживаемости без прогрессирования, так и общей выживаемости именно в HRD-положительной подгруппе. В HRD-отрицательных опухолях польза минимальна. Это подчёркивает ценность тестирования на HRD. [6]

Нирапариб допустим как поддержка «для всех комеров» после ответа на платину (особенно при HRD-положительном статусе), но с оговоркой по безопасности: стартовую дозу индивидуализируют - 200 мг/сут при массе <77 кг и/или тромбоцитах <150 000/мкл, 300 мг/сут при большей массе и нормальных тромбоцитах. Такая тактика снижает риск гематологических осложнений без потери эффективности. [7]

Регуляторные статусы PARP-ингибиторов в поздних линиях и неселективных подгруппах менялись: часть «широких» поздних показаний пересмотрена из-за сигналов по общей выживаемости и риску гематотоксичности, поэтому ориентируйтесь на актуальные ярлыки и локальные рекомендации. В целом же «перволинейная поддержка после ответа на платину» у BRCA/HRD-положительных пациентов остаётся стандартом. [8]

Таблица 2. Кому и что давать в поддержке после первой линии

Рецидив: «платиновая чувствительность» и что за ней стоит

В 1-й линии рецидивы делят по времени с момента последней платины: при интервале ≥6 месяцев говорят о чувствительности, при <6 месяцев - о резистентности. При платин-чувствительном рецидиве снова используют платиновую двойку: карбоплатин с паклитакселом, с липосомальным доксорубицином или с гемцитабином; добавление бевацизумаба повышает выживаемость без прогрессирования и частоту ответов (пример - OCEANS). [9]

В платин-резистентном рецидиве цель - контроль симптомов и продление жизни без «перегрева» токсичностью. Бевацизумаб в комбинации с еженедельным паклитакселом, липосомальным доксорубицином или топотеканом увеличивает выживаемость без прогрессирования и частоту ответов по данным AURELIA, хотя влияние на общую выживаемость в суммарной когорте не достигло значимости. Выбор партнёра зависит от предыдущей токсичности, нейропатии и предпочтений пациентки. [10]

Значимое новшество для платин-резистентной болезни с высокой экспрессией фолатного рецептора α - антитело-препарат мирветуксимаб соравтанзин. В фазе 3 MIRASOL он улучшил и выживаемость без прогрессирования, и общую выживаемость по сравнению с химиотерапией выбора врача; в 2024 году препарат получил полное одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США для этой группы. Тест на экспрессию фолатного рецептора α обязателен. [11]

PARP-ингибиторы в рецидиве по-прежнему играют роль как поддержка после ответа на платину у BRCA-мутированных пациентов; обновления по общей выживаемости в SOLO-2 и мета-анализах подтверждают клиническую значимость такого подхода. Но назначение «по инерции» вне биомаркеров сегодня не поддерживается. [12]

Таблица 3. Рецидив: быстрые ориентиры по выбору

Внутрибрюшинные подходы и HIPEC: где мы сейчас

Классическая «холодная» внутрибрюшинная химиотерапия после первичной циторедукции показала пользу в отдельных исследованиях, но широкое внедрение ограничили порт-связанные осложнения и переносимость. Сегодня фокус сместился к гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии, выполняемой однократно во время операции. В ряде исследований и мета-анализов при интервальной циторедукции после неоадъювантной схемы HIPEC ассоциируется с улучшением выживаемости. [13]

Отдельное рандомизированное исследование 2024 года показало выигрыш общей выживаемости при HIPEC у части пациентов с рецидивом при тщательном отборе и выполнении в опытных центрах. Однако это не универсальный стандарт для всех: решение принимают в рамках консилиума и предпочтительно в центрах, регулярно выполняющих такие процедуры. [14]

Сейчас в рекомендациях формулировка звучит как «возможна для тщательно отобранных пациентов при интервальной или вторичной циторедукции». Пациенткам важно объяснять баланс: потенциальная выгода против рисков длительной операции, инфекции, нарушения заживления и влияния на восстановление. Вне клинических протоколов HIPEC должен оставаться опцией центра с соответствующей экспертизой. [15]

Токсичность и её профилактика: как пройти дистанцию

Наиболее частые побочные эффекты платиново-таксановой комбинации - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, периферическая нейропатия, тошнота, алопеция. Профилактика включает современные противорвотные схемы, раннее подключение факторов роста при высоком риске фебрильной нейтропении и модификацию доз при кумулятивной нейропатии. При гиперчувствительности к паклитакселу и карбоплатину используют премедикацию или протоколы десенситизации. (Общие руководства-консенсусы.)

При бевацизумабе нужно мониторировать артериальное давление, риск белка в моче, заживление ран и кровотечения. У PARP-ингибиторов часты анемия и тромбоцитопения (особенно на нирапарибе), у части пациентов - артериальная гипертензия; отсюда и индивидуализированная стартовая доза нирапариба. План контроля включает общий анализ крови каждые 2-4 недели в начале и регулярный контроль давления. [16]

Антитело-препарат мирветуксимаб соравтанзин имеет характерный профиль: роговично-окулярные явления (кератопатия, затуманенное зрение) и фоточувствительность; поэтому в протокол включают профилактику с офтальмологическими каплями и визиты к офтальмологу. Нейротоксичность и гематотоксичность при этом, как правило, легче, чем на «традиционной» химиотерапии. [17]

Таблица 4. Частые токсичности и что с ними делать

Как рассчитывают дозы: почему важен креатинин и вес

Доза карбоплатина рассчитывается по формуле Калверта: Доза (мг) = целевая площадь под кривой × (СКФ + 25). Поэтому точная оценка клубочковой фильтрации принципиальна: ошибки в «завышенном» СКФ приводят к избыточной дозе и токсичности. В ряде систем здравоохранения рекомендуют «каппировать» СКФ на 125 мл/мин при расчётах у пациентов с очень высоким расчетным СКФ. [18]

Для нирапариба актуальна индивидуализация старта: 200 мг/сут при массе <77 кг и/или тромбоцитах <150 000/мкл, 300 мг/сут при массе ≥77 кг и нормальных тромбоцитах. Это простое правило уменьшает риск тяжёлой тромбоцитопении и потребности в прерывании лечения. Фиксированные «300 мг всем» сегодня считаются устаревшими. [19]

Таблица 5. Дозирование на практике

Где место химиотерапии в «большой картине»

Химиотерапия остаётся ядром лечения эпителиального рака яичников: даже в эру таргетной терапии исход эффективности PARP-ингибиторов и антител-конъюгатов зависит от достигнутого ответа на платину. Именно ответ после 3-4 циклов определяет окно для интервальной циторедукции и вероятность минимальной остаточной болезни. Поэтому вопрос не «химио или таргеты», а «химио плюс грамотная поддержка на основе биомаркеров». (Общая логика современных рекомендаций.)

В первой линии «химия +/- бевацизумаб, затем поддержка по биомаркерам» - главная рабочая ось. В рецидиве - «вернуться к платине при чувствительности» или «смягчённые, но активные комбинации ± бевацизумаб» при резистентности, с обязательным тестированием на фолатный рецептор α для доступа к мирветуксимабу. Такое стратифицированное планирование улучшает качество жизни и даёт измеримый выигрыш по безрецидивной и общей выживаемости. [20]

Частые вопросы (коротко и по делу)

Сколько длится первая линия? Обычно 6 циклов по 3 недели. При хорошем ответе обсуждают поддерживающую терапию 24-36 месяцев в зависимости от препарата и биомаркеров. [21]

Всегда ли нужно добавлять бевацизумаб? Нет. Он улучшает выживаемость без прогрессирования у ряда пациенток, но решение индивидуально и зависит от риска осложнений и планируемой операции. [22]

PARP-ингибиторы подходят всем? Наибольший выигрыш у BRCA-мутированных и HRD-положительных опухолей. В HRD-отрицательных польза скромная, а спектр токсичности - заметный, поэтому решение взвешивают. [23]

Что нового при платин-резистентности? Мирветуксимаб соравтанзин для опухолей с высокой экспрессией фолатного рецептора α показал преимущество по общей выживаемости над химиотерапией и получил полное одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США в 2024 году. [24]

Если нужно, подготовлю HTML-вер