Рак слюнной железы

Мукоэпидермоидный рак слюнной железы

Мукоэпидермоидный рак слюнной железы известен под различными терминами с 1921 г. В 1945 г. F. W. Stewart с соавт. представил описание опухоли под термином «мукоэпидермоидная опухоль», отражающим ее гистологическую структуру. Это злокачественная железистая эпителиальная опухоль, характеризующаяся слизистыми, промежуточными и эпидермоидными клетками со столбиковыми, светлоклеточными и онкоцитарными признаками. Код - 8430/0.

Синонимы: смешанная эпидермоидная и муцинозная карцинома.

Исследования зарубежных и отечественных патоморфологов и клиницистов явились основанием для внесения мукоэпидермоидной опухоли в группу карцином. По клинико-морфологическому признаку различают хорошо дифференцированный тип с низкой степенью злокачественности и низкодифференцированный тип с высокой степенью злокачественности. Некоторые исследователи выделяют еще и промежуточный тип - умереннодифференцированный со средней степенью злокачественности. Однако L. Sikorowa, J.W. Meyza (1982) считают, что достаточно четких гистологических критериев для выделения промежуточного типа нет.

Макроскопически рак слюнной железы с низкой степенью злокачественности обычно имеет четкую линию демаркации от окружающей ткани, но не имеет капсулы, проявляет признаки инфипьтративного роста. Размеры опухоли - от 2 до 5 см. Опухолевый узел на разрезе - со слизистой поверхностью, часто выявляются кистозные полости; иногда новообразование представлено одной или несколькими кистозными полостями. Опухоль с высокой степенью злокачественности имеет размеры от 3 до 10 см, плотная, неподвижная, инфильтрирует окружающие ткани, без кистозных полостей, с кровоизлияниями и областями некроза. Поверхностный рак слюнной железы имеет синевато-красноватый цвет и может симулировать мукоцеле или сосудистое поражение. Слизистая оболочка над опухолью, локализующейся в области нёба может иметь сосочковый вид. Иногда видна эрозированная поверхность кости.

Микроскопически рак слюнной железы представлен различными клеточными типами: недифференцированными, промежуточными, эпидермоидными, светлыми и продуцирующими слизь клетками. Недифференцированные клетки мелкие, несколько больше лимфоцита круглые или овальные с мелким круглым ядром. Хроматин интенсивно окрашивается гематоксилином. Цитоплазма базофильная. Эти клетки не содержат слизи и РАБ-негативны. Они образуют солидные напласты вания и тяжи часто на периферии канальцев и эпителиальные пласты более дифференцированных клеток. Недифференцированные клетки могут дифференцироваться в промежуточные, светлые, эпидермоидные и продуцирующие слизь клетки по двум направлениям - эпидермоидному и железистому. Дифференциация в эпидермоидные клетки является слабой и непрямой, через промежуточные клетки. Дифференциация в железистые клетки в основном происходит напрямую. Промежуточные клетки (клетки, лишенные признаков какой- либо специфичности) больше недифференцированных. Он и имеют мел кое везикулярное ядро и эозинофильную цитоплазму. Число их различно, но во многих случаях они составляют большинство опухолевого компонента. Результатом их плюрипотентной дифференциации являются бокаловидные, светлые и эпидермоидные клетки.

Эпидермоидные клетки имеют средние размеры, круглые или многогранные. Их цитоплазма ацидофильная, ядро пузырьковидное, содержит нуклеолы. Также, как и недифференцированные клетки, они формируют солидные напластывания, тяжи, могут выстилать кистозные полости. Кератогиалин и десмосомы делают их сходными с клетками плоского эпителия.

Светлые клетки разнообразны по размерам и форме, имеют светлую, прозрачную («пустую») цитоплазму, содержащую гликоген. Ядро мелкое, пузырьковидное или пикнотичное, расположенное в центре или на одной из сторон клетки. Эти клетки формируют солидные поля, примыкающие к кистам, или располагаются среди групп недифференцированных и промежуточных клеток.

Продуцирующие слизь клетки крупные, кубоидальные и цилиндрические, но в большинстве случаев бокаловидные. Обычно они составляют не более 10% опухоли. Мелкое ядро расположено эксцентрично или на периферии клетки. Фибриллярная или ретикулярная цитоплазма слегка базофильна и интенсивно окрашивается муцикармином - результат секреции слизи, которая скапливается в клеточной цитоплазме. Слизистый секрет, проникая внутрь стромы, образует слизистые озерца. Бокаловидные клетки выстилают слюнные «трубочки» и кисты, часто являясь единственным элементом выстилки. Они дифференцируются из промежуточных и недифференцированных клеток. Образующие слизь клетки являются одним из вариантов дифференцировки опухолевых клеток в концевые слизистые секреторные отделы СЖ.

В более дифференцированном типе с низкой степенью злокачественности преобладают кистозные структуры различных размеров с преимущественным содержанием слизи, проникающей в строму. Их окружают промежуточные, недифференцированные и светлые клетки. Строма в основном обильная, фиброзная, местами гиалинизированная. Инвазия нерва некрозы, высокая митотическая активность или клеточная атипия встречаются редко. Лимфоидная инфильтрация по краю опухоли с формированием центров размножения может имитировать инвазию в лимфатический узел.

Микроскопический рисунок хорошо дифференцированного типа отличается клеточным полиморфизмом и преимущественно кистозными структурами, наполненными слизью; менее дифференцированный тип более однообразен. Пропорция различных клеточных типов может варьировать как среди различных МК, так и в пределах одной опухоли. Рак слюнной железы обычно имеет мультикистозное строение с солидным компонентом, который иногда преобладает. Некоторые опухоли имеют четкие границы, но инфильтрация прилежащей паренхимы очевидна. В опухоли могут быть представлены все описанные типы клеток, но превалируют промежуточные и эпидермоидные. Они формируют солидные гнезда различных размеров и формы с однообразной структурой из мелких клеток, инфильтрирующих строму. Выражена клеточная атипия, часты фигуры митоза. Области мелких клеток с фигурами митоза могут находиться среди одиночных бокаловидных клеток, также встречаются области крошечных кист с секретирующими слизь клетками. В редких случаях могут преобладать популяции онкоцитарных, светлых и/или столбиковых клеток. В светлых клетках мало муцина, но выявляется гликогеновое содержимое. Часто встречается очаговый склероз и/или слизистые экстравазаты с воспалительной инфильтрацией. Описан склерозирующий рак слюнной железы.

Принимая во внимание происхождение мукоэпидермоидных опухолей, важно знать о наличии бокаловидных и эпидермоидных клеток в эпителии слюнных протоков как в физиологическом, так и в патологическом состояниях. По данным ультраструктурных исследований, в патологическом состоянии эпителиальные протоковые клетки могут дифференцироваться в железистом и эпидермоидном направлении. Видоизменение шиповидных клеток происходит посредством образования промежуточных клеток. Мукоэпидермоидная карцинома состоит из клеток, возникших в результате видоизменения недифференцированных клеток. Это является признаком того, что мукоэпидермоидная опухоль происходит из клеток слюнного протока или развивается в результате видоизменения клеток, расположенных под цилиндрическими клетками междолевого или большого слюнного протока. Миоэпителиальные клетки в МК не были найдены, что подтверждает концепцию развития этих опухолей из больших слюнных протоковых клеток, среди которых миоэпителиальные клетки не встречаются.

Микроскопически дифференциальная диагностика между кистозным вариантом МК и кистой основывается на наличии однородности кистозной выстилки и отсутствии признаков инфильтративного роста. Наличие образующих слизь клеточных элементов, отсутствие признаков ороговения помогают в дифференциальной диагностике низкодифференцированного варианта МК с преобладанием эпидермоидных клеток.

Предложено несколько систем определения степени дифференцировки МК, но ни одна из них не является общепринятой. Тем не менее, система, основанная на пяти гистологических признаках, показала свою эффективность.

Высокодифференцированные опухоли ведут себя более агрессивно при локализации в поднижнечелюстной СЖ.

Реакция с высокомолекулярными цитокератинами при иммуногистохимическом исследовании может помочь в определении эпидермоидных клеток при небольшом их количестве в опухоли.

Аденоиднокистозный рак слюнной железы

Аденоиднокистозный рак слюнной железы развивается в слюнных и слизистых железах. В литературе опухоль описывалась под термином «цилиндрома», предложенным в 1859 г. Billroth, и отражающим структуру межклеточного вещества опухоли. Термин «аденоиднокистозная карцинома», предложенный J. Eving, по мнению большинства клиницистов и патоморфологов, учитывает злокачественную природу опухоли, отражает ее клинические и морфологические особенности.

Аденоидно-кистозный рак слюнной железы - базалоидная опухоль, состоящая из эпителиальных и миоэпителиальных клеток в различных морфологических конфигурациях, включая тубулярный, криброзный и солидный типы роста. Код - 8200/3.

Макроскопически опухоль может иметь вид относительно ограниченного узла или инфильтрата, обычно неинкапсулированного. Опухолевый инфильтрат распространяется на окружающую ткань, имеются геморрагии и кистозная дегенерация.

На разрезе ткань гомогенная, отчасти влажная, серо-белая, желто-серая или светло-бурая.

Микроскопически часто выявляется периневральное распространение опухоли. Клеточные элементы, в основном, представлены мелкими клетками с округлыми или овальными ядрами, скудной цитоплазмой и плохо различимыми границами. Митозы редки. Встречаются клетки с темным одром, слегка эозинофильной цитоплазмой, формирующие железистые структуры. Среди неправильной формы клеточных масс имеются ряды кист или альвеолярных пространств, создающих так называемые криброзные участки, которые характеризуют направление этих опухолей. Железистые структуры наполнены гиалином, дающим РАБ-позитивную реакцию. Иногда криброзные структуры чередуются с солидными или кистозными участками. Тяжи и слои клеток проходят в гиалиновой строме и формируют круглые или овальные клеточные массы различных размеров и формы. Криброзные участки могут быть большими и образованы мелкими группами клеток, разбросанными в фиброзной и/или гиалиновой строме. В зависимости от инфильтративных свойств опухолевых клеток выделяют следующие типы: когда открытые пространства или полости преобладают над железистыми или солидными участками; когда в опухоли представлена солидная ткань (особенно соединительная фиброзная ткань) или инфильтрированные скелетные мышцы; этот тип встречается часто. Строма опухоли гиалиновая и дает положительную метахроматиновую реакцию. Нет хондроидных или миксохондроидных компонентов.

Ультраструктурные исследования показали, что аденоидно-кистозная карцинома состоит из двух типов клеток - эпителиальных секреторных (протоковых) и миоэпителиальных. Опухолевые миоэпителиальные клетки очень похожи на один из типов нормальных клеток вставочного протока. Измененные миоэпителиальные клетки обычно имеют гиперхромное заостренное ядро и часто светлую цитоплазму. Серозные клетки, многогранной формы - недифференцированные, с богатым ядерно-цитоплазмотическим соотношением. РАБ-положительные, содержащие гиалин кисты и псевдожелезистые структуры представлены редуплицированной базальной мембраной, произведенной клетками опухоли.

Существует три различных типа структуры: тубулярный, криброзный и солидный, или базалоидный. При тубулярном типе хорошо выраженные трубочки и протоки с центральными просветами выстланы внутренним слоем эпителиальных и наружным - миоэпителиальных клеток. Криброзный тип, наиболее распространенный, характеризуется гнездами клеток с цилиндроматозными кистозными полостями. Они выполнены гиалиновым или базофильным слизистым содержимым. Солидный, или базалоидный, тип сформирован пучками однообразных базалоидных клеток при отсутствии формирования тубулярных или микрокистозных структур. При кри- брозном и солидном типах постоянно присутствуют мелкие истинные протоки, но они могут быть не всегда хорошо заметны. Каждый из описанных типов может преобладать или, что более часто, быть частью сложной структуры опухоли. Строма опухоли обычно гиалинизирована и может демонстрировать муцинозные или слизистые признаки. В некоторых опухолях имеется резкий гиалиноз стромы со сдавлением эпителиального компонента. Пери невральная или интраневральная инвазия - обычные и частые признаки АКК. Опухоль может простираться вдоль нерва на значительном протяжении без клинически видимых признаков новообразования. Кроме того, опухоль может инфильтрировать кость до возникновения рентгенологических признаков ее разрушения.

Аденоиднокистозный рак слюнной железы изредка обнаруживается вместе с другими новообразованиями (опухоль-гибрид). По результатам исследования рецидивных и метастатических опухолей сообщают о возможности трансформации АКК в плеоморфную карциному или саркому.

Прогностические и предсказательные факторы - факторы, влияющие на выживаемость, - включают в себя для АКК: гистологический тип, локализацию опухоли, клиническую стадию, наличие поражения кости и состояние хирургических краев резекции. В целом, опухоли, состоящие из криброзных и тубулярных структур, менее агрессивны, чем те, которые имеют солидные участки, занимающие 30% и более площади опухоли. Наряду с гистологическим типом, существенное влияние на прогноз оказывает клиническая стадия заболевания. По данным других исследователей попытки подтверждения прогностической ценности «грейда» потерпели неудачу. Было пересмотрено прогностическое значение клинической стадии и размеров опухоли как наиболее постоянных факторов клинического исхода у этих пациентов. Пятилетняя выживаемость составляет 35%, но более отдаленные результаты существенно хуже: от 80 до 90% больных умирают от заболевания через 10-15 лет. Местные рецидивы, по разным данным, встречаются в 16-85% наблюдений этих опухолей. Рецидив - серьезный признак неизлечимости. Поражение лимфатических узлов встречается нечасто и варьирует в интервале 5-25%, обычно чаще в опухолях с локализацией в поднижнечелюстной СЖ что связано, скорее, с прямым распространением опухоли на лимфатический узел, а не с метастазированием. Отдаленные метастазы наблюдаются в 25-55% случаев АКК, чаще других поражаются легкие, кости, головной мозг и печень. Лишь 20% пациентов с отдаленными метастазами живут 5 лет и больше.

Влияние периневральной инвазии на выживаемость носит противоречивый характер. Широкое радикальное местное иссечение с последующим облучением или без него - метод терапии выбора. Только лишь лучевая терапия или сочетание ее с химиотерапией влечении рецидивов и/ипи метастазов дает ограниченный успех. Тем не менее, лучевая терапия улучшает результаты при местном воздействии на микроскопически остаточную опухоль. Ценность химиотерапевтического метода лечения при АКК ограничена и нуждается в дальнейшем изучении.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Эпителиально-миоэпителиальный рак слюнной железы

Рак слюнной железы, состоящий из двух типов клеток в различных соотношениях, которые обычно образуют структуры типа протоков. Бифазная морфологмя представлена внутренним слоем выстилки протоков - клетками эпителиального типа и наружным слоем светлых клеток миоэпителиального типа. Код - 8562/3.

Синонимы: аденомиоэпителиома, светлоклеточная аденома богатая гликогеном аденома богатая гликогеном аденокарцинома светлоклеточная аденокарцинома

Эпителиально-миоэпителиальный рак слюнной железы встречается в 1 % всех опухолей СЖ. Чаще болеют женщины - 2:1. Возраст больных находится в диапазоне между 13 и 89 годами; пик заболеваемости наблюдается в возрастной группе 60-70 лет. В педиатрической практике описано 2 случая заболеваний. Локализуется эпителиально-миоэпителиальная карцинома чаще в больших СЖ особенно в околоушной СЖ (60%), но также могут поражаться и малые СЖ ротовой полости, верхних дыхательных и пищеварительных путей.

Клиническая картина эпителиально-миоэпителиальный рак слюнной железы представлен безболезненной, медленно растущей опухолью. Возникая в малых СЖ рак слюнной железы нередко изъязвляется, представляя собой подслизистые узлы с нечеткими краями. Быстрый рост и/ или болезненность лицевого нерва предполагают наличие участков опухоли с низкой степенью дифференцировки.

Макроскопически эпитепиально-миоэпитепиальный рак слюнной железы характеризуется как многоузловое образование с экспансивным типом роста в краях и отсутствием истинной капсулы. Поверхность опухоли дольчатая, солидная. Могут присутствовать кистозные полости. Опухоль малых СЖ плохо отграничена от окружающих тканей.

Гистологически эпитепиально-миоэпитепиальный рак слюнной железы имеет дольчатый тип роста со смешанным - тубулярным и солидным - типом структуры. Папиллярные и кистозные участки могут идентифицироваться в 20% случаев. Опухоли малых СЖ могут инфильтрировать окружающие ткани. Изъязвление покрывающей опухоль слизистой оболочки встречается примерно в 40% случаев.

Патогномоничный гистологический признак эпитепиально-миоэпитепиальной карциномы - наличие двухслойных протоковых структур. Внутренний слой сформирован одним рядом кубических клеток с плотной мелкозернистой цитоплазмой и центральным или базальным расположением ядер. Наружный слой может быть представлен одним или несколькими слоями полигональных клеток с четко выраженными границами. Цитоплазма имеет характерный светлый вид, а ядро - слегка эксцентричное, везикулярное. Двухслойный тип структуры сохраняется и в кистозных и папиллярных участках, но солидные участки могут быть сформированы исключительно светлыми клетками. Гиалиновая основная мембрана, окружающая дольки опухоли, придает им органный вид. Органные структуры - различных размеров с трубочками в центре, выстланными очень мелкими, кубоидальными и бесформенными, темными эпителиальными клетками. Их ядра большие, темноокрашенные, содержат две-три нуклеолы. Цитоплазма - скудная, митозы - редки. Эти клетки сходны с клетками меж- долькового протока нормальной СЖ. Они содержат немного органелл и продуцируют небольшое количество секрета. ШИК-позитивные, гиалиновые эозинофильные пучки материала, наподобие базальной мембраны, окружают протоковые структуры и разделяют светлые клетки в солидных участках. Клетки наружного слоя богаты гликогеном и другими органеллами. Они показывают миоэпитепиальную дифференцировку. Ядра светлых клеток мелкие, овальные или веретеновидные и локализуются рядом с базальной мембраной и параллельно ей. Имеются некоторые опухоли, в которых светлые клетки преобладают и их солидная структура напоминает гипернефрому, паратиреоидную аденому, или светлоклеточный тип ацинозно- клеточной карциномы. Ранее этот рак слюнной железы классифицировали как миоэпитепиальные аденомы или протоковые карциномы. Характерны инфильтративный рост и метастазирование.

Коагуляционный некроз в центральных отделах опухолевых узлов встречается нечасто. В редких случаях могут наблюдаться плоскоклеточная метаплазия и веретеновидные клетки, а также онкоцитарные изменения клеток внутреннего слоя протоковых структур.

Периневральная и сосудистая инвазия встречаются часто, также может наблюдаться и инвазия в подлежащую кость.

В светлоклеточной популяции эпителиально-миоэпителиальный рак слюнной железы может определяться от 0 до 1 -2 митозов в поле зрения. Описаны редкие случаи дедифференцировки

Прогностически рецидивы возникают примерно в 40%, а метастазы - в 14% наблюдений. Наиболее частая локализация метастазов - шейные лимфатические узлы, легкие, печень и почки. От заболевания и его осложнений умирает до 10% пациентов. 5- и 10-летняя выживаемость составляет соответственно 80 и 72%.

С более неблагоприятным прогнозом связаны размеры опухоли и быстрый рост. Главным прогностическим фактором является состояние краев раны после иссечения опухоли. В малых СЖ прогноз хуже, что, вероятно, связано с трудностями, а порой и невозможностью радикального удаления опухоли. Атипия ухудшает прогноз при наличии ее признаков в 20% и более опухолевых клеток. Анеуплоидия, высокий митотический индекс, участки дедифференцировки предвещают худший исход, метастазы и рецидивы при них развиваются у 70% и более пациентов.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Светлоклеточный рак слюнной железы

Злокачественная эпителиальная опухоль, состоящая из однородной популяции клеток, имеющих при стандартном окрашивании гематоксилином и эозином оптически светлую цитоплазму. Вследствие того, что часто рак слюнной железы имеет светлоклеточный компонент, светлоклеточная карцинома отличается от них мономорфностью светлоклеточной популяции и отсутствием каких-либо характерных для других опухолей СЖ признаков. Код - 8310/3.

Синонимы: светлоклеточная аденокарцинома, гиалинизирующая светлоклеточная карцинома.

Светлоклеточный рак слюнной железы можно спутать с эпителиально-миоэпитепиальным раком, который даже описывали как светлоклеточную карциному.

Пик заболеваемости приходится на 40-70 лет, опухоль практически не встречается у детей. В отношении пола не наблюдается никакой предрасположенности.

Локализуется светлоклеточная карцинома чаще всего в малых СЖ полости рта. При этом наиболее часто поражается нёбо, хотя опухоль может встретиться в железах слизистой оболочки щек, языка, дна полости рта, губ, ретромолярной и тонзиллярной области.

Клинически единственным постоянным признаком является появление припухлости; боль и изъязвление слизистой оболочки встречаются гораздо реже. Сообщают, что до момента постановки диагноза опухоль может существовать у пациента от 1 мес до 15 лет.

Макроскопически рак слюнной железы, несмотря на сравнительно небольшие размеры (обычно не более 3 см в диаметре), опухоль не имеет четких границ, и нередко имеются признаки инфильтрации окружающих тканей - слюнной железы, слизистой оболочки, мягких тканей, костей и нервов. Поверхность разреза – серовато-белесоватая.

Гистологически светлоклеточный рак слюнной железы характеризуется однообразной популяцией круглых или полигональных клеток со светлой цитоплазмой. В редких случаях небольшой процент клеток имеет бледную оксифильную цитоплазму. Ядра расположены эксцентрично, имеют округлую форму, часто содержат мелкие ядрышки. С помощью ШИК-реакции можно выявить различное количество гликогена в цитоплазме опухолевых клеток. Некоторые авторы выделяют, согласно этому признаку, так называемую «светлоклеточную карциному, богатую гликогеном». При окраске муцикармином внутри цитоплазматические муцины обычно отсутствуют. Опухолевые клетки формируют пучки, гнезда, солидные очаги - протоковые структуры в светлоклеточной карциноме отсутствуют. Фигуры деления - редки, но в некоторых опухолях отмечаются признаки умеренного ядерного полиморфизма. В гиалинизирующем типе светлоклеточной карциномы строма состоит из широких пучков коллагена, а в других типах - представлена тонкими фиброзными септами, которые могут быть клеточными или слабо коллагеновыми. Светлоклеточная карцинома не имеет капсулы и обладает признаками инфильтративной опухоли.

Иммуногистохимически светлоклеточный рак слюнной железы , хотя бы фокально, позитивна к цитокератину. Экспрессия белка Б-100, виментина, СРАР и актина носит вариабельный характер. При наличии гистологических и иммуногистохимических признаков миоэпителиальной дифференцировки опухоль лучше классифицировать как светлоклеточный вариант миоэпителиомы или миоэпителиального рака.

Электронная микроскопия выявляет плотные соединения, десмосомы, тонофиламенты, микроворсинки и базальную мембрану, т.е. признаки протоковой дифференцировки.

Таким образом, гистогенез светлоклеточной карциномы, как подтверждают ультраструктурные данные, связан с протоковой, а не с миоэпителиальной дифференцировкой.

Прогноз светлоклеточной карциномы очень хороший. Небольшое количество опухолей дает метастазы в регионарные лимфатические узлы и, что гораздо реже - в легкие. Случаев с летальным исходом отданного заболевания не описано.

[18], [19], [20], [21]

Муцинозный рак слюнной железы

Редкая злокачественная опухоль, состоящая из эпителиальных кластеров с крупными озерами экстрацеллюлярного муцина. Муцинозный компонент обычно занимает основную часть опухолевой массы. Код - 8480/3.

Макроскопически муцинозный рак слюнной железы имеет узловое строение и слабовыраженные границы. Поверхность разреза серовато-белесоватая, содержит множество кистозных полостей, заполненных тягучим желеобразным содержимым.

Гистологически рак слюнной железы состоит из неправильной формы гнезд и групп неопластических клеток, плавающих в заполненных слизью кистозных полостях, разделенных пучками соединительной ткани. Опухолевые клетки имеют кубическую, цилиндрическую или неправильную форму, цитоплазма их обычно светлая, а ядра - гиперхромные, расположены центрально. Ядра опухолевых клеток могут демонстрировать атипию, но фигуры деления - очень редки. Клетки новообразования собраны в группы (кластеры) и имеют тенденцию образовывать вторичные просветы или неполные структуры протокового вида. Образующие слизь клетки могут строить сосочковые структуры, вдающиеся в озера слизи. Также могут присутствовать островки опухолевых образующих слизь клеток типа ацинусов. Внутриклеточное и внеклеточное слизистое содержимое ШИК-позитивно и также окрашивается альциановым синим и муцикармином.

Иммунопрофиль клеток муцинозной аденокарциномы - панцитокератин, а также цитокератины 7, 8, 18 и 19, т.е. те, которые обычно обнаруживаются в простом эпителии. Примерно в 10-20% случаев обнаруживается позитивная реакция с цитокератинами 4 и 13. Опухолевые клетки негативны по экспрессии цитокератинов 5/6, 10, 14, 17 и гладкомышечного актина.

Электронная микроскопия позволяет выявить в плотно упакованной цитоплазме опухолевых клеток множество капель слизи низкой электронной плотности. Также обнаруживаются серозно-мукозные капли. На стороне клеток, обращенных к просвету, можно увидеть беспорядочно расположенные микроворсинки.

Дифференциальный диагноз при муцинозной аденокарциноме включает в себя мукоэпидермоидный рак слюнной железы , богатый муцином вариант протокового рака СЖ и цистаденокарциному. В МК можно увидеть экстравазаты слизи, но сама опухоль состоит из эпидермоидных и промежуточных клеток. В цистаденокарциноме и АК встречаются кистозные полости, выстланные эпителием, однако озера внеклеточной слизи не характерны для этих опухолей.

В прогностическом отношении следует заметить, что муцинозный рак слюнной железы не чувствителен к лучевой терапии и имеет склонность к рецидивам и метастазированию в регионарные лимфатические узлы.

Онкоцитарный рак слюнной железы

Характеризуется пролиферацией цитоморфологически злокачественного онкоцитарного и аденокарциноматозного структурного фенотипа, включая его инфильтративные качества. Эта опухоль может возникать de novo, но обычно обнаруживается в связи с предсуществующей онкоцитомой. Дает метастазы и рецидивирует, обозначается как онкоцитарная карцинома несмотря на отсутствие клеточных признаков злокачественности. Код - 8290/3.

Макроскопически рак слюнной железы имеет плотную консистенцию, гомогенная, лишена капсулы, на разрезе - от серого до бурого и красно-коричневого цвета иногда с очагами некроза

Гистологически онкоцитарный рак слюнной железы представляет собой очаги, островки и гнезда из крупных округлых или полигональных клеток с нежной зернистой оксифильной цитоплазмой и округлым центрально расположенным ядром, нередко с выраженным ядрышком. Иногда встречаются многоядерные клетки. В некоторых опухолях могут встречаться протоковые структуры различного калибра Опухолевые клетки образуют слои, столбчатые образования, трабекулы и дополнительно - железистые и псевдожелезистые поля. Гиалиновая строма опухоли инфильтрирована оксифильными гранулярными клетками. Онкоцитарный рак слюнной железы не имеет капсулы и часто инфильтрирует прилежащую мышцу, лимфатические сосуды и нервы. Характерны клеточная и ядерная атипия, полиморфизм. Опухолевые клетки захватывают перинев- ральные структуры, инфильтрируют ткани, скелетные мышцы и сосуды. Они имеют незначительную кератинизацию или продукцию муцина PAS- реакция и реакция с альциан-голубым являются негативными.

Ультраструктурные исследования, проведенные Lee и Roth (1976), показали, что структура злокачественной онкоцитомы не отличается от структуры доброкачественного варианта опухоли. Только отсутствует базальная мембрана и иногда расширены межклеточные промежутки. Диагноз злокачественной онкоцитомы основывается на наличии дефекта инкапсуляции, местной, периневральной и васкулярной инвазии, регионарных и отдаленных метастазов.

Онкоцитарную природу клеток можно определить различными гистохимическими способами окраски, выявляющими митохондрии, а также использовать иммуногистохимиче- ский метод с антимитохондриальными антителами.

Иммуногистохимический метод помогает отличить онкоцитарную карциному от доброкачественной онкоцитомы. Используются антитела Кі-67, альфа-1 -антитрипсин.

Электронная микроскопия выявляет большое количество митохондрий, часто имеющих ненормальную форму и размеры. Внугрицитоплазматические просветы выстланы микроворсинками, также обнаруживаются капли липидов. К другим ультраструктурным признакам относятся почти непрерывная базальная пластинка равномерно расположенные десмосомы и нарушение расположения крист в митохондриях.

Прогностически онкоцитарный рак слюнной железы относится к высокозлокачественным опухолям. Она характеризуется множественными местными рецидивами, наличием регионарных и отдаленных метастазов. По-видимому, наиболее значимый прогностический фактор - наличие или отсутствие отдаленных метастазов.

Миоэпителиальный рак слюнной железы

Опухоль, состоящая практически исключительно из опухолевых клеток с миоэпителиальной дифференцировкой, характеризующаяся инфильтративным типом роста и способностью метастазировать. Данная опухоль представляет злокачественный аналог миоэпителиомы. Код - 8982/3.

Синоним: злокачественная миоэпителиома.

Макроскопически миоэпителиальный рак слюнной железы лишен капсулы, но может расти узлом и иметь очень четкие границы. Размеры опухоли широко варьируют - от 2 до 10 см. Поверхность опухоли на разрезе имеет серовато-белесоватый цвет, может быть блестящей. В некоторых опухолях видны поля некроза и кистозной дегенерации.

Касаясь распространения миоэпителиальной карциномы, следует сказать, что опухоль может поражать прилежащую кость. Встречается периневральная и сосудистая инвазия. Регионарные и отдаленные метастазы встречаются нечасто, но могут проявиться позже, с течением болезни.

Гистологически миоэпителиальный рак слюнной железы характеризуется многодольчатой структурой. Тип клеток миоэпителиальной карциномы отражает свой доброкачественный аналог, встречающийся при миоэпителиоме. Опухолевые клетки часто веретеновидные, звездчатой формы, эпителиоидного вида, плазмоцитоподобные (гиалиновые) или, изредка, вакуолизированные по типу перстневидных клеток. В других опухолях наблюдается тенденция к увеличению клеточного компонента состоящего из веретеновидных клеток напоминающих саркому. Очень редко миоэпителиальная карцинома состоит из мономорфной популяции светлых клеток с миоэпителиальными признаками.

Опухолевые клетки могут формировать солидные или пучковые структуры, тип структуры может также быть трабекулярным или ретикулярным. Но также опухолевые клетки могут быть разобщены между собой обильной миксоидной или гиалинизированной стромой. Может встречаться кистозная или псевдокистозная дегенерация. Можно найти мелкие участки с плоскоклеточной дифференцировкой. Редко миоэпителиальный рак слюнной железы содержит протоковые структуры с просветами, выстланными клетками нелюминального типа. Опухоль, состоящая из довольно большого числа протоковых структур, выстланных большим количеством истинных люминальных клеток, не должна включаться в категорию «чистого» миоэпителиального новообразования.

В пределах одной и той же опухоли находят различные типы структуры и разнообразные виды клеток. Действительно, большинство миоэпителиальных карцином являются менее моно- морфными, чем доброкачественная миоэпителиома. В них также может быть обнаружена повышенная митотическая активность. Клеточный полиморфизм тоже бывает заметным, могут выявляться некрозы. Тем не менее, главное требование для установления диагноза - обнаружение признаков инфильтративного и деструктивного роста, и это именно то свойство, которое отличает миоэпителиальную карциному от доброкачественной миоэпителиальной опухоли.

Полагают, что миоэпителиальный рак слюнной железы может возникать de novo, но следует подчеркнуть, что в половине случаев она развивается из предшествующей плеоморфной аденомы или доброкачественной миоэпителиомы, особенно из рецидивирующей.

Генетические исследования выявили нечастые нарушения в этой опухоли - приблизительно 25% случаев, преимущественно в виде различных хромосомных аберраций. Чаще других встречаются изменения в 8-й хромосоме.

Миоэпителиальный рак слюнной железы - опухоль с агрессивным характером роста, и клинические результаты лечения ее различны. Приблизительно 1/3 пациентов умирают от этого заболевания, другая треть - страдают от рецидивов опухоли, нередко повторных, и, наконец, еще одна треть - полностью излечиваются. Выраженный клеточный полиморфизм и высокая пролиферативная активность коррелируют с плохим прогнозом. Не наблюдается различий в клиническом поведении миоэпителиальной карциномы, растущей de novo и тех, которые развиваются из плеоморфных аденом и доброкачественных миоэпителиом.

Молекулярно-генетические методы показывают хромосомные нарушения в миоэпителиальных карциномах в 20-25% случаев, чаще относящиеся к изменениям в 8-й хромосоме.

Рак слюнной железы из плеоморфной аденомы

Определяется действующей классификацией ВОЗ как «плеоморфная аденома из которой возникла злокачественная опухоль». Код - 8941 /3.

Синонимы: рак слюнной железы из доброкачественной смешанной опухоли, рак в плеоморфной аденоме, злокачественная смешанная опухоль.

Макроскопически рак слюнной железы имеет вид четко очерченного узла, имеет капсулу, которая в некоторых местах может быть дефектной, инфильтрированной или разрушенной опухолевыми массами. Средние размеры карциномы из плеоморфной аденомы обычно вдвое превышают таковые его доброкачественного аналога варьируя, по разным данным, от 1,5 до 25 см. Опухоль не имеет четких границ, могут быть выражены признаки инвазивного роста Иногда карцинома из плеоморфной аденомы имеет четкие границы, растет в виде рубца или выглядит полностью инкапсулированной.

На разрезе поверхность опухоли солидная, напоминает смешанную опухоль, но имеются очаги кровоизлиянии, кистозной дегенерации и некротические участки, характерные для злокачественной опухоли.

Гистологически рак слюнной железы имеет картину плеоморфной аденомы с компонентами структуры различных карцином. Участки роста имеют вид солидной, железистой карциномы или эпидермоидного рака, но чаще всего необходимо дифференцировать ее с аденокарциномой и чешуйчатой карциномой. В некоторых местах рак слюнной железы дифференцируется как чешуйчатый эпителий, принимая картину первичного мукоэпидермоидного рака средней и высокой степени злокачественности. К тому же железистая карцинома имеет тенденцию образовывать папиллярные, кистозные или трабекулярные структуры.

Злокачественная трансформация плеоморфной аденомы характеризуется появлением гиперхроматичных, цитологически различимых эпителиальных клеток в гиалиновой строме. Клетки инфильтрируют и разрушают структуру плеоморфной аденомы, захватывая нервы и сосуды. В некоторых местах опухоль имеет характер доброкачественной, но клеточный полиморфизм и фигуры митоза в других участках свидетельствуют о злокачественном характере.

В отдельных случаях преобладает миксоидное вещество, хондроидные гнезда состоят из больших гиперхромных хондробластов, перемешанных с эпителиальным компонентом плеоморфной аденомы в различной пропорции. Хондроидные и миксоидные зоны могут быть ошибочно расценены как элементы аденокарциномы. Встречаются области некроза, геморрагии и кальцификаты.

В некоторых участках веретенообразные клетки с вытянутым ядром и обычно скудной цитоплазмой видны в строме. Веретенообразные клетки расположены диффузно или смешаны с гигантскими клетками, образуя псевдосаркоматозные участки.

Гистологически соотношение в опухоли доброкачественного и злокачественного компонентов различается существенно от случая к случаю. Иногда необходимо тщательное исследование всего материала, чтобы найти доброкачественный компонент, который в отдельных случаях может вообще не обнаруживаться. Однако если есть документальное подтверждение наличия в этом же месте удаленной хирургическим путем плеоморфной аденомы, то опухоль надо все равно классифицировать как карциному из плеоморфной аденомы.

Злокачественный компонент карциномы из плеоморфной аденомы чаще всего представлен низкодифференцированной аденокарциномой (типа протокового рака СЖ или БДУ) или недифференцированным раком. Тем не менее, может наблюдаться любая форма рака СЖ.

Наиболее надежный диагностический критерий - инвазивный и деструктивный рост опухоли. Часто встречаются ядерная атипия и гиперхромазия, но порой встречаются типы карциномы из плеоморфной аденомы, в которых атипия минимальна. Этот признак - атипия - определяет «грейд» опухоли и наиболее существенно влияет на прогноз. Обычно имеются поля некроза и также легко обнаруживаются митозы.

Рак слюнной железы из плеоморфной аденомы следует подразделять на неинвазивную, минимально инвазивную (менее 1,5 мм инвазия в «экстракапсупярные» ткани), инвазивную (более 1,5 мм инвазия опухоли в окружающие ткани). 

Первые две группы имеют очень хороший прогноз, в то время как третья - весьма сомнительный. Различия между инвазивной и неинвазивной карциномой из плеоморфной аденомы основаны на обнаружении признаков инвазии опухоли в окружающие ткани.

Недифференцированный рак слюнной железы в морфологическом представлении - злокачественная эпителиальная опухоль из округлых или веретеновидных клеток, которую нельзя отнести ни к одной из групп опухолей СЖ. Этот рак слюнной железы не имеет каких-либо структур и признаков функциональной дифференцировки. Микроскопически выделяют подтипы рака, в зависимости от типа клеток. В настоящее время подтипы недифференцированного рака рассматриваются как самостоятельные виды.

Рак слюнной железы состоит из круглых, мелких или среднего размера анапластических клеток, образующих слои или гнезда, разделенные фиброзной гиалиновой стромой. Встречаются круглые, однородные клетки, свободно лежащие в строме, напоминающие злокачественную лимфому или ретикулосаркому. Это так называемый солидный шаровидноклеточный рак слюнной железы.

Веретенообразный тип опухоли представлен мелкими или средних размеров веретенообразными клетками, объединенными в группы или в ряды, которые дополнительно переплетаются друг с другом. Иногда присутствуют гигантские клетки. Опухоль напоминает веретеноклеточную саркому или зародышевую миоматозную ткань, но клетки способны к дифференцировке. Имеются митозы, зоны некроза. Строма скудная и обычно гиалиновая. Этот вариант опухоли может иметь сходство с мелкоклеточной карциномой, описанной Koos с соавт. в 1972 г.

Полиморфноклеточный рак слюнной железы состоит из анапластических клеток различных размеров и формы, диффузно разбросанных повсюду в области поражения. Строма опухоли неплотная, гиалиновая. Опухолевые клетки инфильтрируют ткани, распространяясь на соседние структуры, проникают в сосуды и периневральные пространства.

Лимфоэпителиальный рак слюнной железы

Недифференцированный рак слюнной железы, сопровождающийся выраженными неопухолевыми лимфоплазмоцитарными инфильтратами. Код - 8082/3.

Синонимы: лимфоэпителиоподобный рак слюнной железы, злокачественная лимфоэпителиальная опухоль, недифференцированный рак с лимфоидной стромой, недифференцированный рак, рак из лимфоэпителиальной опухоли.

Как вариант недифференцированного рака, одни считают злокачественным аналогом доброкачественного лимфоэпителиального поражения, другие - как низкодифференцированный плоскоклеточный рак с лимфоидной стромой.

Макроскопически рак слюнной железы может быть четко отграниченной или иметь выраженные признаки инвазии в окружающую ткань железы и прилежащие к ней мягкие ткани. Узлы опухоли имеют плотную консистенцию и размеры от 1 до 10 см (в среднем 2-3 см).

Гистологически рак слюнной железы растет в виде инфильтративных очагов, пучков, островков, разделенных лимфоидной стромой. Опухолевые клетки имеют нечеткие границы, светлую оксифильную цитоплазму и овальное пузырьковидное ядро с хорошо заметным ядрышком. Ядра обычно умеренно варьируют по размерам, хотя в редких случаях бывают совсем мономорфными. Обычно легко обнаруживаются поля некроза и множество митотических фигур. Иногда опухолевые клетки имеют «пухлую» и веретеновидную форму и формируют характерного вида пучки. Иногда встречаются фокусы плоскоклеточной дифференцировки в виде увеличения объема оксифильной цитоплазмы опухолевых клеток и появления нечетко выраженных межклеточных мостиков.

Рак слюнной железы густо инфильтрирован лимфоцитами и плазматическими клетками, часто с образованием реактивных лимфоидных фолликулов. Лимфоидный компонент может быть столь выраженным, что маскирует эпителиальную природу опухоли. В некоторых случаях в островках опухоли обнаруживаются в большом количестве гистиоциты, создавая картину так называемого «звездного неба». К другим непостоянным признакам относят: образование «неказеозных» гранулем с наличием или без гигантских многоядерных клеток, отложения амилоида, формирование кист в островках некоторых опухолей, периневральную или лимфоваскулярную инвазию.

Клетки опухоли иммунореактивны в отношении панцитокератина и ЭМА. Лимфоидные клетки представлены смесью Т- и В-клеток. Электронная микроскопия выявляет признаки плоскоклеточной дифференцировки в виде десмосом и тонофиламентов.

В опухолевых клетках при помощи методов FISH или CISH можно выявить вирусную РНК и ДНК, принадлежащую вирусу Эпштейна-Барр. Иммуногистохимическое определение мембранного протеина 1 вируса Эпштейна-Барр более вариабельно.

Дифференциальный диагноз рак слюнной железы проводится с метастазом недифференцированного рака, злокачественной лимфомой, лимфоэпителиальным сиалоаденитом, лимфаденомой, а также крупноклеточным недифференцированным раком. При лимфоэпителиальном сиалоадените нет выраженной клеточной атипии, присутствует базальная мембрана, нет десмоппастической реакции стромы, нет связи с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр. Для лимфаденомы характерно более или менее выраженное формирование железистых структур, нет клеточной атипии, нет десмоппастической стромы и связи с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр. Большинство лимфоэпителиальных карцином растут de nоvо, но иногда они могут развиваться в лимфоэпителиальном сиалоадените (прежнее название - миоэпителиальный сиалоаденит). Сообщают о семейной предрасположенности к лимфоэпителиальной карциноме СЖ при доминантно наследуемой трихоэпителиоме, что, предположительно, связано с общими генами-супрессорами.

Лимфоэпителиальная карцинома

Редкая опухоль, составляющая менее 1 % всех опухолей СЖ. Имеется расовая предрасположенность к заболеванию: чаще болеют эскимосы в арктических регионах (Гренландия, Канада, Аляска), юго-восточные китайцы и японцы. Эскимосское племя инуитов имеет наивысшую в мире частоту встречаемости по опухолям СЖ большинство из которых представлено лимфоэпителиальной карциномой. Легкое преобладание женщин, частое вовлечение околоушной железы, более частое наблюдение запущенных стадий заболевания и, вероятно, более агрессивное клиническое течение заболевания - все это отмечено у инуитов. Возраст больных лимфоэпителиальной карциномой лежит в широком диапазоне - 10-90 лет, наиболее часто болеют лица 40-50 лет.

Этиологически рак слюнной железы почти в 100% случаев имеется связь лимфоэпителиальной карциномы СЖ с вирусом Эпштейна-Барр в эндемичных районах, что предполагает важную роль этого вируса в онкогенезе. Серологическое исследование выявляет повышенные титры антител к капсидному и / или к ядерному антигену вируса Эпштейна-Барр более, чем у 50% пациентов с лимфоэпителиальной карциномой в эндемичных районах. У больных из неэндемичных районов вирус Эпштейна-Барр обнаруживается в редких случаях. Эти данные указывают на целый комплекс взаимодействий этнических, географических и вирусных факторов в патогенезе лимфоэпителиальной карциномы СЖ.

Локализация лимфоэпителиальной карциномы в 80% наблюдений связана с околоушной СЖ за ней следует поднижнечелюстная СЖ. Изредка лимфоэпителиальная карцинома возникает в малых СЖ ротовой полости и ротоглотки.

Клинически лимфоэпителиальная карцинома представляет собой увеличение околоушной и поднижнечепюстной СЖ нередко длительно существующее, но с внезапно быстрым ростом. Боль может отсутствовать. В запущенных стадиях опухоль может быть спаяна с окружающими тканями или кожей. Поражение лицевого нерва встречается не более чем в 20% случаев. Метастазы в лимфатических узлах наблюдаются в 10-40% случаев. Не отмечается ни клинических, ни серологических данных, подтверждающих связь заболевания с синдромом Шегрена.

Поскольку лимфоэпителиальный рак слюнной железы морфологически не отличим от назофарингеального рака (который встречается гораздо чаще), важно также брать и исследовать биопсию из носоглотки до того, как утверждать первичную природу опухоли в качестве лимфоэпителиальной карциномы СЖ.

Лимфоэпителиальный рак слюнной железы имеет склонность к метастатическому распространению в регионарные лимфатические узлы. Приблизительно в 20% случаев обнаруживаются отдаленные метастазы, среди локализаций которых чаще встречаются легкие, печень, кости и головной мозг. Характерная лимфоппазмоцитарная инфильтрация, выраженная в первичной опухоли, может быть слабой или вообще отсутствовать в метастазах.

Прогностически у пациентов с комбинированным лечением (операция с лучевой терапией) 5-летняя выживаемость достигает 75-86%, несмотря на возможность местного рецидива Главным и самым значимым прогностическим фактором является стадия заболевания. Предпринимались попытки классифицировать «грейд» лимфоэпителиальной карциномы в зависимости от числа митозов и степени клеточного полиморфизма, однако на настоящий момент нет такой системы подразделения лимфоэпителиальной карциномы по степени злокачественности, которая была бы общепринята или хотя бы широко распространена.

Мелкоклеточный рак слюнной железы

Редкий рак слюнной железы, характеризующаяся пролиферацией мелких анаплазиро ванных клеток со скудной цитоплазмой, нежным ядерным хроматином и незаметными ядрышками. Код - 8041/3.

Синонимы: мелкоклеточный недифференцированный рак слюнной железы, мелкоклеточный анапласгический рак, овсяноклеточный рак, нейроэндокринный рак.

Мелкоклеточный рак слюнной железы составляет менее 1 % всех опухолей СЖ и приблизительно - 2% злокачественных опухолей СЖ. Возраст большинства пациентов на момент постановки диагноза - старше 50 лет, но, тем не менее, опухоль описана и у молодых лиц. Несколько чаще данное новообразование поражает мужчин.

Локализация опухоли связана с большими и с малыми СЖ а наиболее часто встречается в околоушной СЖ

Клинически пациенты на рак слюнной железы жалуются на безболезненную, быстро растущую в течение нескольких месяцев опухоль. Увеличение шейных лимфатических узлов и паралич мимических мышц - частые находки. Паранеопластический синдром, связанный с продукцией эктопических гормонов, не характерен.

Макроскопически мелкоклеточный рак слюнной железы - плотная опухоль с нечеткими границами, часто с признаками инфильтрации соседней паренхимы СЖ и прилежащих мягких тканей. Опухоль обычно имеет сероватый или белесоватый цвет, как правило, с участками кровоизлияний и некроза.

Гистологически мелкоклеточный рак слюнной железы характеризуется пучками, гнездами неправильной формы, состоящими из анапластических клеток и различного количества фиброзной стромы. Гнезда опухолевых клеток могут формировать палисадные структуры по периферии опухоли. Изредка видны розеткоподобные структуры. Опухолевые клетки по размеру обычно в 2-3 раза больше, чем зрелые лимфоциты, и имеют округлое или овальное ядро со скудной цитоплазмой. Иногда встречаются единичные полигональные, а также крупные клетки. Хроматин в ядрах нежный, а ядрышки незаметны или отсутствуют. Границы клеток определяются плохо, и часто наблюдается «напластование» ядер друг на друга. Обнаруживают множество митотических фигур. Опухоль может иметь мелкие и редкие фокусы протоковой дифференцировки. Также описаны фокусы плоскоклеточной дифференцировки. Частое явление - обширные поля некроза, кровоизлияния, признаки периневральной инвазии.

Мелкоклеточный рак слюнной железы в целом имеет неблагоприятный прогноз: местные рецидивы и отдаленные метастазы возникают более чем у 50% пациентов. Метастазирование в регионарные лимфатические узлы шеи наблюдается реже, чем отдаленное метастазирвание. Уровень 5-летней выживаемости при мелкоклеточной карциноме колеблется от 13 до 46%, по данным различных авторов. Уровень выживаемости еще ниже у больных первичной опухолью, размерами более 3 см, негативным окрашиванием на цитокератин 20 и сниженной иммунореактивностью к нейроэндокринным маркерам.