Голодание запускает нейропротекторные изменения, способные замедлить развитие деменции

Новый обзор раскрывает, как режимы питания с ограниченным временем запускают цепочку реакций в кишечнике и мозге, которые могут помочь предотвратить болезнь Альцгеймера, Паркинсона и другие нейродегенеративные заболевания.

Интервальное голодание и ось «кишечник-мозг»

Обзор, опубликованный в журнале Nutrients, рассмотрел существующие доклинические и ограниченные клинические данные, показывающие, что интервальное голодание (ИГ) может способствовать снижению токсической нагрузки белков, поддерживать функцию синапсов и восстанавливать глиальную и иммунную гомеостаз во множестве моделей различных нейродегенеративных расстройств.

Исследования связали ИГ с повышением уровня бактерий, известных своей способностью производить полезные метаболиты и регулировать иммунный ответ. Среди этих метаболитов особую роль играют короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) — важные сигнальные молекулы оси «кишечник-мозг» (GBA). Существующие данные указывают на роль ИГ в увеличении числа бактерий, продуцирующих КЦЖК, таких как Eubacterium rectale, Roseburia spp. и Anaerostipes spp.. Доклинические исследования связывают это с увеличением плотности синапсов в гиппокампе и снижением фосфорилирования тау-белка в моделях болезни Альцгеймера у животных.

ИГ активирует экспрессию микробных генов, особенно способствуя росту таксонов, продуцирующих бутират. Оно также модифицирует метаболизм желчных кислот и регулирует пути триптофана, улучшая выработку нейромодулирующих метаболитов, таких как серотонин и кинуренин. ИГ связано с уменьшением количества циркулирующих моноцитов, которые играют важнейшую роль в воспалительном ответе организма.

Хроническое малосимптомное воспаление и воспалительное старение кишечника всё чаще признаются ключевыми факторами нейродегенерации. Повышенная проницаемость кишечника (так называемый «протекающий кишечник») позволяет микробным эндотоксинам проникать в системный кровоток, вызывая иммунные реакции и выработку провоспалительных цитокинов. ИГ может увеличивать численность микробов, продуцирующих КЦЖК, что улучшает целостность эпителия и снижает воздействие эндотоксинов.

Недавние данные свидетельствуют о том, что ИГ влияет на пути нейромедиаторов, исходящих из кишечника, особенно связанные с метаболизмом триптофана и серотонина. В условиях ИГ возрастает микробное превращение триптофана в производные индола, которые могут обеспечивать нейропротекторные эффекты через сигналы арилуглеводородного рецептора (AhR). Это также способствует балансу между кишечной и иммунной функциями.

Нейровоспаление чувствительно к циркадным ритмам: воспаление гипоталамуса может усиливаться при нарушенных режимах питания. ИГ снижает экспрессию липокалина-2 в гипоталамусе, восстанавливает гипоталамический гомеостаз и усиливает пути астроцитарной очистки. Влияние ИГ на циркадные ритмы может также влиять на редокс-гомеостаз в мозге и изменять митохондриальную динамику.

Метаболическая перепрограммировка, нейропротекция и интервальное голодание

ИГ может повысить эффективность работы митохондрий и антиоксидантную способность за счёт метаболического переключения от глюкозы к липидным и кетоновым субстратам, таким как β-гидроксибутират (BHB). BHB оказывает нейропротекторные эффекты через свои антиоксидантные свойства, модуляцию митохондриальной функции и ось «кишечник-мозг». BHB сохраняет потенциал митохондриальной мембраны в доклинических моделях и улучшает когнитивные функции при болезни Альцгеймера и эпилепсии. Он также способствует здоровью кишечника, укрепляя целостность кишечного барьера. Совмещение BHB с GBA и ИГ формирует надёжную основу для снижения окислительного стресса и повышения биоэнергетики митохондрий.

ИГ активирует аутофагию, стимулируя SIRT1 и подавляя mTOR. КЦЖК также влияют на эпигенетическую регуляцию генов аутофагии. Повышенная экспрессия нейротрофического фактора мозга (BDNF), снижение количества амилоидных бляшек и гиперфосфорилирования тау в моделях болезни Альцгеймера, а также аналогичные эффекты в моделях болезни Паркинсона, подтверждают потенциал ИГ.

Существующие исследования нейроиммунных взаимодействий показали, что ИГ модулирует взаимодействие глиальных и нейрональных клеток и поддерживает целостность гематоэнцефалического барьера. ИГ влияет на нейроиммунный гомеостаз через интегрированные сигналы оси «кишечник-мозг», которые регулируют активность глии, сети цитокинов и устойчивость иммунно-метаболических процессов. Эти адаптации имеют ключевое значение для долгосрочного сохранения когнитивных функций и нейропротекции.

Применение в клинической практике и перспективы

Применение ИГ в клинической практике требует тщательной оценки механизмов воздействия, безопасности, персонализации и этических аспектов. Это может быть сложно в уязвимых группах, например, у пожилых людей, из-за рисков гипогликемии, обезвоживания и дефицита микроэлементов. Соблюдение режима также может быть затруднено, особенно когда когнитивное снижение мешает поддерживать распорядок, делая самостоятельное соблюдение ИГ потенциально опасным. Платформы для контроля с участием опекунов, таймеры в приложениях и другие цифровые решения могут помочь преодолеть эти трудности.

Намечается переход к точному (персонализированному) голоданию, основанному на растущих данных о том, что генетические, эпигенетические, метаболомные и микробиомные факторы формируют индивидуальные реакции на голодание. Включение циркадных биомаркеров, таких как ритм мелатонина, фаза сна и амплитуда кортизола, открывает перспективный путь для персонализированного хроно-нутриционного подхода. Это может быть особенно полезно для людей с нейродегенеративными расстройствами, у которых часто нарушены циркадные ритмы.

Плейотропные эффекты ИГ делают его идеальной основой для многомодальных терапевтических стратегий. Это особенно важно при нейродегенерации, где монотерапевтические подходы редко дают долгосрочные клинические результаты. Совмещение аэробных или силовых тренировок с ИГ в некоторых доклинических и пилотных клинических исследованиях дало дополнительные нейрокогнитивные эффекты.

ИГ становится потенциально масштабируемой нейротерапевтической стратегией. По мере продвижения клинических приложений важно интегрировать ИГ в комплексную систему персонализированной медицины, используя цифровые технологии здравоохранения, мультиомные биомаркеры и дополнительные терапии. Однако необходимо отметить, что большинство подтверждающих данных в настоящее время поступают из доклинических исследований на животных, а масштабные исследования на людях пока ограничены.

Будущие исследования должны включать рандомизированные контролируемые испытания с использованием стратифицированных дизайнов, интеграцией продольных биомаркеров и учётом реального соблюдения режима.