Новые публикации
Ингибитор, подобный лекарству, показывает перспективу в предотвращении гриппа
Последняя редакция: 14.06.2024
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
На сегодняшний день доступные лекарства от гриппа нацелены на вирус только после того, как он уже установил инфекцию, но что, если бы лекарство могло предотвратить инфекцию в первую очередь? Теперь ученые из Института Скриппса и Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна разработали молекулы, подобные лекарствам, которые могут сделать именно это, препятствуя первой стадии инфекции гриппа.
Эти ингибиторы блокируют проникновение вируса в респираторные клетки организма, конкретно нацеливаясь на гемагглютинин, белок на поверхности вирусов гриппа типа A. Эти результаты, опубликованные в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, представляют важный шаг вперед в разработке лекарства, способного предотвратить инфекцию гриппа.
«Мы пытаемся нацелиться на самую первую стадию инфекции гриппа, поскольку было бы лучше предотвратить инфекцию в первую очередь, но эти молекулы также можно использовать для ингибирования распространения вируса после заражения», — говорит ведущий автор исследования Иан Уилсон, DPhil, профессор структурной биологии в Институте Скриппса.
Ингибиторы нуждаются в дальнейшей оптимизации и тестировании, прежде чем они смогут быть оценены как противовирусные средства у людей, но исследователи утверждают, что эти молекулы в конечном итоге могут помочь предотвратить и лечить сезонные инфекции гриппа. И в отличие от вакцин, ингибиторы, вероятно, не будут нуждаться в ежегодном обновлении.
Исследователи ранее идентифицировали небольшую молекулу, F0045(S), с ограниченной способностью связываться и ингибировать вирусы гриппа типа H1N1.
«Мы начали с разработки высокопроизводительного анализа связывания с гемагглютинином, который позволил нам быстро сканировать большие библиотеки малых молекул и нашли ведущий соединение F0045(S) этим процессом», — говорит ведущий автор исследования Деннис Волан, PhD, старший главный ученый в компании Genentech и бывший доцент в Институте Скриппса.
В этом исследовании команда стремилась оптимизировать химическую структуру F0045(S), чтобы создать молекулы с лучшими свойствами, аналогичными лекарствам, и с более специфической способностью связываться с вирусом. Для начала лаборатория Волана использовала «SuFEx click-химию», впервые разработанную дважды лауреатом Нобелевской премии и соавтором К. Барри Шарплессом, PhD, для создания большой библиотеки кандидатов с различными изменениями исходной структуры F0045(S). При сканировании этой библиотеки исследователи идентифицировали две молекулы — 4(R) и 6(R) — с превосходной способностью связывания по сравнению с F0045(S).
Затем лаборатория Уилсона создала рентгеновские кристаллические структуры 4(R) и 6(R), связанные с белком гемагглютинина гриппа, чтобы определить участки связывания молекул, механизмы их превосходной способности связывания и области для улучшения.
«Мы показали, что эти ингибиторы связываются гораздо плотнее с вирусным антигеном гемагглютинина, чем исходная ведущая молекула», — говорит Уилсон. «С помощью click-химии мы фактически расширили способность соединений взаимодействовать с гриппом, заставив их нацеливаться на дополнительные карманы на поверхности антигена».
Когда исследователи протестировали 4(R) и 6(R) в культуре клеток, чтобы подтвердить их противовирусные свойства и безопасность, они обнаружили, что 6(R) не токсичен и обладает более чем 200-кратной улучшенной противовирусной активностью в клетках по сравнению с F0045(S).
Наконец, исследователи использовали целенаправленный подход для дальнейшей оптимизации 6(R) и разработки соединения 7, которое показало еще лучшую противовирусную способность.
«Это самый мощный маломолекулярный ингибитор гемагглютинина, разработанный на сегодняшний день», — говорит ведущий автор исследования Сейя Китамура, который работал над проектом в качестве постдоктора в Институте Скриппса, а сейчас является доцентом в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна.
В будущих исследованиях команда планирует продолжить оптимизацию соединения 7 и тестировать ингибитор на животных моделях гриппа.
«С точки зрения мощности, будет сложно улучшить молекулу, но есть много других свойств, которые нужно учитывать и оптимизировать, например, фармакокинетику, метаболизм и растворимость в воде», — говорит Китамура.
Поскольку ингибиторы, разработанные в этом исследовании, нацелены только на штаммы гриппа H1N1, исследователи также работают над созданием аналогичных ингибиторов для других штаммов гриппа, таких как H3N2 и H5N1.