Может ли «качество» β-клеток определить, разовьется ли диабет?

Если вам кажется, что всё больше знакомых людей сталкиваются с диабетом — вы правы. Эпидемия диабета не называется эпидемией просто так: по данным Американской диабетической ассоциации, более 10% населения США — примерно 38,4 миллиона человек — имели диабет в 2021 году, и ежегодно диагноз получают ещё 1,2 миллиона человек.

Сахарный диабет 2 типа развивается, когда организм вырабатывает устойчивость к инсулину — гормону, который помогает регулировать уровень глюкозы в крови. Инсулин вырабатывается поджелудочными β-клетками, и при диабете 2 типа они увеличивают выработку инсулина, пытаясь нормализовать уровень сахара, но даже этого становится недостаточно, и β-клетки со временем истощаются. Благодаря своей ключевой роли, функциональная масса β-клеток — то есть общее количество и их способность работать — определяет риск развития диабета.

Однако β-клетки неоднородны даже у одного и того же человека — они делятся на подтипы, каждый из которых отличается по секреторной активности, выживаемости и способности к делению. Иначе говоря, каждый подтип β-клеток имеет различный «уровень фитнеса» — и чем он выше, тем лучше. При развитии диабета пропорции некоторых подтипов β-клеток меняются. Но ключевой вопрос остаётся: диабет изменяет состав и состояние β-клеток, или именно эти изменения приводят к заболеванию?

Здесь вступают в дело учёные Гоця́н Гу, Эмили Ходжес и Кен Лау из Университета Вандербильта. Их недавняя работа, опубликованная в журнале Nature Communications, является шагом к пониманию того, можно ли увеличить функциональную массу β-клеток, чтобы снизить риск диабета 2 типа. Гу и Лау — профессора клеточной и развивающейся биологии, а Ходжес — доцент кафедры биохимии.

Изучение подтипов β-клеток — непростая задача. Чаще всего используется метод «терминального анализа образцов на уровне отдельных клеток», то есть учёные могут изучать определённые β-клетки только один раз — и только когда они полностью развиты. Это не позволяет отслеживать развитие одного и того же подтипа клеток на различных стадиях: дифференцировки, созревания, деления, старения, гибели и т. д. Возможность наблюдать их на всех стадиях дала бы больше понимания, как состояние клеток меняется со временем или при разных физиологических условиях.

Чтобы преодолеть это ограничение, Гу, Ходжес и Лау разработали метод, позволяющий навсегда пометить прогениторные (предшественники) клетки, которые формируют β-клетки с разными комбинациями экспрессии генов. Эти метки позволили исследователям отслеживать одни и те же подтипы β-клеток на разных этапах развития, и с большей уверенностью отвечать на фундаментальные вопросы.

Их исследование дало три основных результата:

1. Прогениторные клетки, формирующие β-клетки с разными генетическими маркерами у эмбрионов мышей, приводят к появлению подтипов β-клеток с разной степенью «фитнеса» у взрослых мышей. Это помогает понять, как формируются подтипы и как в будущем можно будет управлять этим процессом, чтобы увеличить долю «здоровых» β-клеток и снизить риск диабета.
2. Питание самок мышей во время беременности напрямую влияет на соотношение высокофункциональных и низкофункциональных β-клеток у потомства. Например, если самка получает высокожировую диету и страдает ожирением, у её детёнышей меньше β-клеток, чувствительных к глюкозе. Эта модель подтверждает: материнское ожирение увеличивает риск диабета у потомства. Это даёт медикам и исследователям лучшее понимание роли наследственности и состояния матери.
3. Подтипы β-клеток, выявленные у мышей, имеют аналогии в человеческой поджелудочной железе. Более того, подтип, обладающий наибольшим «фитнесом» у человека, оказывается снижен у пациентов с диабетом 2 типа. Хотя не все выводы на животных можно напрямую применить к людям, результаты показывают, что мышиные модели могут быть полезны для понимания человеческой биологии и диабета.

Теперь исследователи планируют изучить, как именно формируются и поддерживаются эпигенетические паттерны (вышеупомянутые маркеры экспрессии генов) у разных подтипов β-клеток и как их нарушение влияет на клеточную функцию.

«Благодаря этому и другим исследованиям, возможно, в будущем можно будет разработать диетическую добавку для беременных, снижающую риск диабета у ребёнка», — говорит Гу.

Остаются и другие важные вопросы: можно ли, например, за счёт модуляции метилирования ДНК (одного из эпигенетических маркеров) улучшить функциональное качество β-подобных клеток, полученных из эмбриональных стволовых клеток человека? Если да — смогут ли такие β-клетки использоваться в трансплантационной терапии, при которой пациентам с диабетом 2 типа пересаживают β-клетки с высоким уровнем фитнеса?

Ответы на эти вопросы ещё предстоит найти.