Раковые клетки мгновенно активируют выработку энергии при сжатии и повреждении ДНК

Клетки рака мгновенно активируют энергетически насыщенный ответ на физическое сжатие, говорится в исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications. Этот всплеск энергии — первое задокументированное проявление защитного механизма, который помогает клеткам восстанавливать повреждённую ДНК и выживать в стеснённых условиях человеческого тела.

Эти результаты помогают объяснить, как раковые клетки выживают в сложной механической среде, такой как ползание сквозь микросреду опухоли, проникновение в пористые кровеносные сосуды или преодоление ударов в кровотоке. Открытие механизма может привести к новым стратегиям «фиксации» раковых клеток до того, как они начнут распространяться.

Исследователи из Центра геномного регулирования (CRG) в Барселоне сделали это открытие, используя специализированный микроскоп, способный сжимать живые клетки до всего трёх микрон в ширину — это примерно в тридцать раз меньше диаметра человеческого волоса. Они наблюдали, что в течение нескольких секунд после сжатия митохондрии в клетках HeLa устремляются к поверхности ядра и начинают накачивать туда дополнительное количество АТФ — молекулярного источника энергии клеток.

«Это заставляет нас переосмыслить роль митохондрий в организме человека. Они — не просто статичные батарейки, питающие клетки, а скорее ловкие "спасатели", которых можно вызвать в экстренной ситуации, когда клетка буквально доведена до предела», — говорит доктор Сара Сдельчи, соавтор исследования.

Митохондрии формировали настолько плотное «свечение» вокруг ядра, что ядро вжималось внутрь. Этот феномен наблюдался в 84% сжатых раковых клеток HeLa, по сравнению с почти нулевым количеством у плавающих, несжатых клеток. Исследователи назвали эти структуры NAM — nucleus-associated mitochondria (митохондрии, ассоциированные с ядром).

Чтобы выяснить, что делают NAM, исследователи применили флуоресцентный сенсор, который загорается при попадании АТФ в ядро. Сигнал увеличивался примерно на 60% всего через три секунды после сжатия клеток.

«Это явный признак того, что клетки адаптируются к нагрузке и перенастраивают свой метаболизм», — объясняет доктор Фабио Пеццано, первый соавтор исследования.

Дальнейшие эксперименты показали, почему этот энергетический всплеск имеет значение. Механическое сжатие вызывает стресс у ДНК, разрывая нити и запутывая геном. Клетки нуждаются в АТФ-зависимых ремонтных комплексах, чтобы ослабить структуру ДНК и добраться до повреждений. Сжатые клетки, получившие дополнительный АТФ, восстанавливали ДНК в течение нескольких часов, тогда как клетки без подпитки прекращали нормальное деление.

Чтобы подтвердить значимость этого механизма при болезни, исследователи также изучили биопсии опухолей молочной железы у 17 пациенток. Гало NAM наблюдалось у 5,4% ядер на инвазивной границе опухоли, по сравнению с 1,8% в плотном её ядре — трёхкратное различие.

«То, что мы обнаружили этот признак в тканях пациентов, подтвердило его значимость за пределами лаборатории», — поясняет доктор Ритобрата (Рито) Гхош, первый соавтор исследования.

Исследователи также смогли изучить клеточные механизмы, обеспечивающие «прилив» митохондрий. Актиновые филаменты — те же белковые нити, что позволяют сокращаться мышцам — образуют кольцо вокруг ядра, а эндоплазматический ретикулум натягивает сетчатую «ловушку». Это совместное построение, как показано в исследовании, физически удерживает NAM на месте, формируя «ореол». Когда исследователи обработали клетки латрункулином A — препаратом, разрушающим актин, — формирование NAM исчезло, а уровень АТФ резко упал.

Если метастатические клетки зависят от всплесков АТФ, связанных с NAM, то препараты, нарушающие работу каркаса, могут сделать опухоли менее инвазивными, не отравляя сами митохондрии и не затрагивая здоровые ткани.

«Реакции на механический стресс — малоизученная уязвимость раковых клеток, которая может открыть новые терапевтические подходы», — говорит доктор Верена Рупрехт, соавтор исследования.

Хотя исследование касалось раковых клеток, авторы подчёркивают, что это, вероятно, универсальное явление в биологии. Иммунные клетки, проходящие через лимфатические узлы, нейроны, растущие отростки, и эмбриональные клетки во время морфогенеза — все они испытывают подобные физические нагрузки.

«Там, где клетки испытывают давление, энергетический прилив к ядру, скорее всего, защищает целостность генома», — подводит итог доктор Сдельчи. — «Это совершенно новый уровень регуляции в клеточной биологии, означающий фундаментальный сдвиг в нашем понимании того, как клетки выживают в условиях физического стресса».