Новые публикации
Исследование подтверждает роль гена DJ-1 в болезни Паркинсона
Последняя редакция: 31.07.2025
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Мутантный ген DJ-1 вызывает рецессивную форму болезни Паркинсона, но молекулярный механизм этого процесса до сих пор плохо изучен. Чтобы понять, как DJ-1 гидролизует циклический 3-фосфоглицериновый ангидрид — высокореактивный, токсичный клеточный метаболит, — исследователи из Японии провели молекулярные симуляции и биохимические анализы, включая мутационный анализ, подтвердив роль DJ-1 в патогенезе наследственной болезни Паркинсона.
Раскрывая аминокислоты, участвующие в его каталитической активности, эта работа закладывает основу для будущих функциональных исследований DJ-1. Исследование опубликовано в Journal of Cell Biology.
Ген DJ-1/PARK7, связанный с рецессивной семейной формой болезни Паркинсона, кодирует белок DJ-1, обладающий потенциальной антиоксидантной активностью и защищающий клетки от повреждений митохондрий. Ему приписывают широкий спектр биохимических функций — от редокс-регулируемого шаперона и транскрипционного регулятора до глиоксилазы, цистеиновой протеазы и гидролазы циклического 3-фосфоглицеринового ангидрида (cPGA) — однако его точная функция остаётся неясной.
Тем не менее некоторые факты о DJ-1 указывают на то, что его основная роль может заключаться именно в гидролизе cPGA. Эта ферментативная функция хорошо согласуется с молекулярной структурой DJ-1, а ранее зарегистрированная эстерная активность могла отражать его роль в гидролизе cPGA. Из-за нестабильности cPGA этот субстрат трудно использовать в экспериментах, что ограничивало понимание роли DJ-1 в превращении этого реактивного побочного продукта гликолиза в детоксифицированный 3-фосфоглицерат (3PG).
Чтобы разгадать эту загадку, коллектив исследователей во главе с профессором Норіюки Мацу́дой и доцентом Йоситака Мориваки из Института интегрированных исследований Научного института Токио (Science Tokyo) сочетал молекулярные симуляции с биохимическими анализами и выявил каталитический механизм гидролиза cPGA белком DJ-1.
«Мутационный анализ, направленный на выявление аминокислотных остатков, критичных для гидролазной активности в отношении cPGA, до сих пор ограничивался остатком C106, и ни одна структурная модель комплекса cPGA–DJ-1 или механизма гидролиза не была предложена», — объясняет Мацу́да, рассказывая о мотивации своего исследования.
Для демонстрации молекулярного механизма гидролиза cPGA команда исследователей изучила структуру комплекса DJ-1 с cPGA. Молекулярно-динамические симуляции этого комплекса выявили ключевые аминокислоты, образующие «сайт связывания» DJ-1 и ответственные за узнавание и связывание cPGA.
Далее они мутировали эти аминокислотные остатки, чтобы выяснить детали механизма гидролиза cPGA. Эти эксперименты показали, что остатки E15 и E18 важны для формирования каталитического «кармана» и установления водородных связей с молекулой cPGA. Остатки G74, G75 и C106 участвовали в стабилизации и формировании тетраэдрического интермедиата в реакционном пути, в то время как A107 и P158 определяли формирование водородных связей с функциональными группами cPGA и формирование участка связывания cPGA соответственно.
Важно, что исследователи показали: удаление P158 и миссенс-мутации в A107 (также встречающиеся при семейной болезни Паркинсона) полностью устраняют гидролазную активность DJ-1 в отношении cPGA in vitro, что подтверждает патофизиологические последствия мутаций DJ-1. На основе этих результатов команда предложила новую шестишаговую молекулярную модель реакции гидролазы DJ-1.
Чтобы оценить физиологическую значимость DJ-1, исследователи сравнили гидролазную активность по отношению к cPGA в клетках дикого типа и клетках с нокаутом DJ-1. В клетках, лишённых DJ-1, активность гидролазы cPGA была значительно снижена, что приводило к накоплению метаболитов, модифицированных cPGA. Это указывает на то, что среди известных субстратов DJ-1 именно cPGA является основным физиологическим мишенью, а наблюдаемые мутации приводят к полной утрате функции гидролиза cPGA.
Подводя итоги своих открытий, Мориваки и Мацу́да заключают:
«Мы полагаем, что представленный нами молекулярный механизм даст прочную основу для будущих функциональных исследований DJ-1 и углубит наше понимание патогенеза наследственной болезни Паркинсона».