Респираторные инфекции активируют дремлющие клетки рака молочной железы в лёгких

Исследователи из Медицинского кампуса Аншутца Университета Колорадо, Комплексного онкологического центра Монтефиоре Эйнштейна (MECCC) и Университета Утрехта впервые обнаружили прямые доказательства того, что распространённые респираторные инфекции, включая COVID-19 и грипп, могут «пробуждать» дремлющие клетки рака молочной железы, распространившиеся в лёгкие, создавая тем самым условия для появления новых метастатических опухолей.

Результаты, опубликованные в журнале Nature, были получены на мышах и подкреплены исследованиями, показавшими увеличение смертности и числа случаев метастатического поражения лёгких среди пациентов, переживших рак и инфицированных вирусом SARS-CoV-2, вызывающим COVID-19.

«Наши результаты указывают на то, что людям с онкологическим анамнезом может быть полезно принимать меры предосторожности против респираторных вирусов, такие как вакцинация (если доступна), а также обсуждать возможные риски с лечащими врачами», — сказал Хулио Агирре-Гисо, Ph.D., один из руководителей исследования, директор Института изучения онкологической спячки при MECCC, профессор клеточной биологии, онкологии и медицины, а также обладатель именной кафедры Роуз Фалькенштейн по онкологическим исследованиям в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна.

Руководителем исследования выступил Джеймс ДеГрегори, Ph.D., заместитель директора Онкологического центра Университета Колорадо. Среди со-руководителей — Мерседес Ринкон, Ph.D. (CU Anschutz) и Рул Верхёлен, Ph.D. (Утрехтский университет, Нидерланды и Имперский колледж Лондона).

«Это комплексное и многопрофильное исследование действительно потребовало участия целого коллектива», — сказал доктор ДеГрегори.

Пробуждение «спящих клеток» у мышей

До этого исследования существовали некоторые данные, указывающие на то, что воспалительные процессы могут «разбудить» диссеминированные раковые клетки (DCCs). Это клетки, которые откололись от первичной опухоли и распространились в отдалённые органы, часто оставаясь в состоянии покоя в течение длительного времени.

«Во время пандемии COVID-19 появлялись отдельные сообщения, предполагающие возможный рост смертности от рака, что усилило гипотезу о том, что сильное воспаление может способствовать активации дремлющих DCCs», — сказал доктор Агирре-Гисо, который также возглавляет Программу исследований опухолевой микросреды и метастазов при MECCC.

Учёные проверили эту гипотезу, используя уникальные мышиные модели метастатического рака молочной железы, разработанные в лаборатории доктора Агирре-Гисо. Эти модели включают дремлющие DCCs в лёгких и потому хорошо имитируют важный аспект болезни у человека.

Мышей подвергали воздействию вирусов SARS-CoV-2 или гриппа. В обоих случаях респираторные инфекции приводили к пробуждению дремлющих DCCs в лёгких, что вызывало массовый рост метастатических клеток уже через несколько дней после заражения и появление метастатических очагов в течение двух недель.

«Дремлющие раковые клетки — как угли, оставшиеся после заброшенного костра, а респираторные вирусы — как сильный ветер, раздувающий пламя», — отметил доктор ДеГрегори.

Молекулярный анализ показал, что активация спящих DCCs вызывается интерлейкином-6 (IL-6) — белком, который выделяется иммунными клетками в ответ на инфекцию или повреждение.

«Обнаружение IL-6 как ключевого медиатора пробуждения DCCs из состояния покоя указывает на то, что использование ингибиторов IL-6 или других таргетных иммунотерапий может предотвратить или ослабить рецидив метастазов после вирусной инфекции», — отметил доктор Агирре-Гисо.

Два популяционных исследования также подтверждают риск для людей

Пандемия COVID-19 предоставила уникальную возможность изучить влияние респираторных вирусов (в данном случае SARS-CoV-2) на прогрессирование рака. Команда исследователей проанализировала два крупных набора данных и получила подтверждение своей гипотезы: респираторные инфекции у пациентов, находящихся в ремиссии, связаны с метастатическим прогрессированием.

В первом исследовании использовался Банк данных Великобритании (UK Biobank) — популяционная когорта, включающая более 500 000 участников, часть которых уже имела диагноз рака до начала пандемии. Исследователи из Университета Утрехта и Имперского колледжа Лондона выясняли, повышает ли заражение COVID-19 риск смерти от рака у этих людей. Они сосредоточились на выживших после рака, диагноз которым был поставлен не менее чем за пять лет до пандемии, то есть с высокой вероятностью они находились в ремиссии. Из них 487 человек получили положительный результат на COVID-19 и были сопоставлены с 4350 контрольными участниками с отрицательным результатом.

После исключения пациентов, умерших от COVID-19, исследователи обнаружили, что у больных раком, перенёсших COVID-19, риск умереть от рака был почти вдвое выше, чем у тех, кто не болел COVID-19.

«Этот эффект был наиболее выраженным в течение первого года после заражения», — сказал доктор Верхёлен. Быстрое прогрессирование опухоли у людей совпадало с наблюдавшимся в моделях на животных резким ростом дремлющих раковых клеток.

Во втором популяционном исследовании, с использованием базы данных Flatiron Health (США), исследователи Джунсяо Ху и Дексян Гао проанализировали данные по пациенткам с раком молочной железы, наблюдавшимся в 280 онкологических клиниках. Они сравнивали случаи метастазирования в лёгкие среди пациенток, не болевших COVID-19 (36 216), и переболевших (532). В течение 52 месяцев наблюдения те, кто перенёс COVID-19, имели почти на 50% выше риск развития лёгочных метастазов, чем пациентки с аналогичным диагнозом без COVID-19.

«Наши результаты показывают, что у выживших после рака может быть повышенный риск рецидива с метастазированием после обычных респираторных вирусных инфекций», — сказал доктор Верхёлен. «Важно отметить, что наше исследование касалось периода до появления вакцин против COVID-19».

«Понимая лежащие в основе механизмы, мы будем стремиться разработать вмешательства, которые могут ограничить риск метастатического прогрессирования у выживших после рака, перенёсших респираторные вирусные инфекции», — сказал доктор ДеГрегори. «Мы также планируем расширить наши исследования — как в животных моделях, так и путём анализа клинических данных — на другие типы рака и другие органы, поражаемые метастазами. Респираторные вирусные инфекции останутся с нами навсегда, поэтому мы должны понять их долгосрочные последствия».