Наночастицы цинка атакуют раковые клетки на метаболическом фронте

Учёные из Шенянгского фармацевтического университета (Китай) опубликовали в Theranostics обширный обзор применения наноматериалов на основе цинка для борьбы с раком, раскрывающий их уникальные механизмы действия, успешные доклинические примеры и основные вызовы на пути к клинике.

Почему цинк?

Раковые клетки перерабатывают энергию так, чтобы усилить аэробный гликолиз и поддерживать быстрый рост. Это создаёт избыток реактивных форм кислорода (ROS) и вынуждает опухоль наращивать антиоксидантную защиту, прежде всего глутатион (GSH), что позволяет выжить в условиях окислительного стресса.

Ионы Zn²⁺ могут нарушить эту адаптацию на нескольких уровнях:

• Блокируют ключевые ферменты гликолиза (глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу, лактатдегидрогеназу) и ферменты цикла Кребса,
• Нарушают электронно-транспортную цепь митохондрий, усиливая утечку электронов и генерацию супероксид-анионов,
• Прямо повышают уровень ROS через реакции восстановления кислорода в митохондриях и за счёт ингибирования металлотионеинов, которые обычно связывают Zn²⁺ и защищают клетку от окисления thno.org.

Типы наноматериалов и их свойства

Мульти-модальные подходы

1. Химиотерапия: цинковые наночастицы усиливают проникновение анти-раковых препаратов за счёт повреждения мембран и подавления детокс-ферментов в опухоли.
2. Фотодинамика (PDT): при облучении наночастицы ZnO и ZIF-8 генерируют ROS, что убивает соседние опухолевые клетки без вреда для здоровых тканей.
3. Сонодинамика (SDT): ультразвук активирует ZnS-наночастицы, провоцируя каскад ROS и апоптоз.
4. Газовая терапия: ZnO₂ разлагается в опухолевом микроокружении, выпуская кислород и снижая гипоксию, что повышает чувствительность к цитостатикам.
5. Иммуномодуляция: Zn²⁺ активирует путь STING и MAPK в дендритных клетках, усиливая инфильтрацию CD8⁺ T-лимфоцитов и создавая анти-опухолевую память.

Доклинические успехи

• В модели карциномы толстой кишки ZIF-8, загруженный цисплатином, полностью подавил рост опухолей у мышей без системных токсичностей.
• При меланоме сочетание ZnO-PDT и PD-1-ингибитора привело к полной регрессии первичных и отдалённых узлов.
• ZnO₂-наночастицы в сочетании с H₂O₂-донорами вызвали локальную вспышку ROS и остановку роста эстрогензависимой опухоли молочной железы.

Проблемы и перспективы

1. Безопасность и биораспад: необходимо минимизировать накопление ионного цинка в печени и почках, а также обеспечить контролируемый распад наночастиц.
2. Стандартизация синтеза: единые протоколы и строгий контроль размера, формы и поверхности частиц необходимы для сравнимости результатов.
3. Таргетинг: покрытия PEG-SL or антитела на поверхности для прицельной доставки в опухоль и обхода RES.
4. Клиническая трансляция: до сих пор большинство данных ограничены мышиными моделями; требуются токсикологические и фармакокинетические исследования на крупных животных и в фазе I испытаний у людей.

Авторы обзора отмечают, что успех цинковых наночастиц в доклинических моделях во многом объясняется их «многоруким» действием — одновременным нарушением энергетического обмена опухоли, усилением окислительного стресса и активацией противоопухолевого иммунитета. Вот несколько ключевых цитат из статьи:

• «Цинковые наночастицы способны одновременно атаковать опухоль на трёх фронтах — метаболическом, окислительном и иммунном — что делает их уникальным инструментом для комбинированных протоколов терапии», — подчёркивает д-р Чжан, ведущий автор обзора.
• «Главная задача сейчас — разработать биосовместимые покрытия и таргетные системы доставки, которые позволят избежать накопления ионов цинка в здоровых тканях и обеспечить точечную активацию в опухоли», — добавляет профессор Ли.
• «Мы видим огромный потенциал в сочетании Zn-наноматериалов с иммунотерапией: их способность усиливать сигнал STING и привлекать цитотоксические T-лимфоциты может стать ключевым шагом к долговременному контролю рака», — говорит соавтор исследования д-р Ван.

Цинковые наноматериалы открывают новый фронт в онкологии, позволяя одновременно нарушать энергетический обмен опухоли, повышать окислительный стресс и стимулировать иммунный ответ. Их многообразие и гибкость в комбинированных схемах лечения делают их перспективным инструментом для следующего поколения антираковых терапий.