Новые публикации
Найдена мишень для нейтрализации токсичных белков при болезни Паркинсона
Последняя редакция: 14.06.2024
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Исследователи из UAB (Автономного университета Барселоны) выявили участок в ранних агрегатах белка альфа-синуклеина, который можно нацеливать, чтобы предотвратить его превращение в токсичные амилоидные фибриллы, накапливающиеся в мозге людей, страдающих болезнью Паркинсона.
Открытие недавно было опубликовано в журнале Journal of the American Chemical Society в исследовании, которое углубляет понимание структурных свойств этих начальных агрегатов или олигомеров и открывает двери для разработки новых терапевтических стратегий для их инактивации.
Исследование проводилось учеными Сальвадором Вентурой, Хайме Сантосом, Джорди Пужольсом и Ирантзу Пальярес из Института биотехнологии и биомедицины (IBB) и Департамента биохимии и молекулярной биологии.
Агрегация альфа-синуклеина является характерной чертой болезни Паркинсона и других синуклеинопатий. Это динамический процесс, в котором белок самособирается, образуя олигомеры, которые со временем развиваются в токсичные амилоидные фибриллы, накапливающиеся в мозге пациента.
Олигомеры альфа-синуклеина играют ключевую роль в развитии и прогрессировании болезни и, следовательно, являются перспективными терапевтическими и диагностическими целями, особенно на ранних стадиях заболевания. Однако их временная и высокодинамичная природа ограничивает изучение их структуры и затрудняет разработку терапий, направленных на их блокировку.
В предыдущем исследовании учёные обнаружили, что небольшая молекула, бактериальный пептид PSMα3, ингибирует агрегацию альфа-синуклеина, связываясь с олигомерами, блокируя переход в фибриллы и подавляя нейротоксичность. В этом исследовании они определили, где, как и когда происходит это связывание в олигомерах, выявив ключевую область для процесса структурной конверсии, связанного с патогенезом болезни Паркинсона.
"Мы идентифицировали последовательность структуры, которая необходима для превращения олигомеров в фибриллы, тем самым открыв новое поле для разработки молекул, направленных на олигомеры. Используя эту область, мы можем разрабатывать новые молекулы, которые имитируют свойства PSMα3 с гораздо большей аффинностью и эффективностью," объясняет Вентура, директор Исследовательской группы по изучению белкового сворачивания и конформационных заболеваний в IBB и координатор исследования.
Сочетая структурный, биофизический и биохимический анализы, исследователи обнаружили, что PSMα3 действует, связываясь с одним концом альфа-синуклеина (N-концом), который регулирует процесс превращения олигомеров в фибриллы. При связывании пептид покрывает два маленьких смежных участка белка, P1 и P2, которые оказались критическими для этого патологического перехода.
"Эта область является идеальной терапевтической целью, потому что она распознаётся пептидами только в составе олигомеров; это позволяет нам нацеливаться на агрегаты без воздействия на функциональную мономерную форму альфа-синуклеина, которая необходима для нормальной работы мозга," говорит Вентура.
Исследование также имеет значение для углубления понимания молекулярных механизмов наследственной формы болезни Паркинсона. Эта форма, которая обычно поражает людей в более молодом возрасте, часто связана с мутациями, расположенными в области P2 альфа-синуклеина, такими как мутация G51D, которая вызывает одну из наиболее агрессивных форм заболевания.
Исследователи показали, что мутация G51D в выявленной критической области вызывает конформационные флуктуации, замедляющие превращение олигомеров в фибриллы. Это замедление приводит к накоплению токсичных, долговечных олигомеров, которые неэффективно обрабатываются молекулярными шаперонами, пытающимися их дисагрегировать.
"Наше открытие может привести к разработке специфических пептидов, которые могут нацеливаться на эти мутированные формы альфа-синуклеина, и, следовательно, к персонализированному подходу к терапии для тех, кто страдает наследственной формой болезни Паркинсона. Мы уже работаем над разработкой этих молекул," говорит Вентура.