Не “побочка” лекарства, а сам грипп: крупное исследование реабилитировало осельтамивир у детей

Двадцать лет вокруг противовирусного препарата осельтамивир (Tamiflu) шёл спор: провоцирует ли он у детей «нейропсихические события» - от спутанности сознания до галлюцинаций - или виноват сам вирус гриппа? Ответ принесло масштабное исследование из Вандербильта: у детей с гриппом лечение осельтамивиром связано с ~50% более низким риском серьёзных нейропсихических событий, а у детей, принимавших препарат профилактически без гриппа, риск не выше базового. Иначе говоря, риск даёт грипп, а не Tamiflu. Исследование опубликовано в JAMA Neurology.

Фон исследования

Ещё с «птичьих» и сезонных вспышек 2000-х у педиатров тянется тревожный вопрос: откуда у части детей на фоне гриппа появляются судороги, спутанность сознания, психотические эпизоды и резкие поведенческие сдвиги - от вируса или от лечения? Сам грипп способен поражать нервную систему (фебрильные судороги, энцефалопатия, постинфекционные психиатрические феномены), причём риск выше при высокой лихорадке, обезвоживании и воспалительном каскаде. На этом фоне в публичное поле попали случаи нейропсихических событий у детей, получавших осельтамивир, и вокруг препарата закрепилась репутация потенциально «опасного для мозга».

Фармакологически у осельтамивира нет очевидных «нейропсихиатрических» мишеней: это пролекарство, блокирующее вирусную нейраминидазу, с ограниченным проникновением через гематоэнцефалический барьер при стандартных дозах. Но клиническая эпидемиология знает эффект «смешения по показаниям»: более тяжёлых пациентов чаще лечат активнее, а значит, их исходный риск осложнений выше независимо от терапии. Отсюда дилемма: если у ребёнка на 2-3-й день гриппа возникли судороги или галлюцинации на фоне приёма Tamiflu, это не доказывает причинность - болезнь и её воспалительный фон сами по себе могли запустить событие.

Чтобы разрубить узел, нужны крупные, хорошо спроектированные когорты с точной «привязкой ко времени»: сравнить детей в периоды с подтверждённым гриппом и без него; среди заболевших - сопоставить тех, кто получил осельтамивир, и тех, кто нет; отдельно посмотреть профилактические курсы у контактных без инфекции. Важны и жёсткие конечные точки (госпитализации/неотложные визиты из-за судорог, энцефалита, психозов, суицидального поведения), а также методы, минимизирующие систематические ошибки (самоконтроль внутри одного пациента, учёт коморбидности, возраста, сезона).

Педиатрическая практика остро нуждается в таком ответе: родители и часть врачей из-за старых «страшилок» иногда откладывают терапию, хотя именно раннее подавление репликации вируса потенциально снижает риск осложнений - в том числе неврологических. Если доказать, что основной вклад в нейропсихические события у детей вносит сам грипп, а противовирусная терапия не увеличивает, а снижает этот риск, это укрепит рекомендации по раннему назначению и поможет убрать стигму вокруг препарата.

Что именно показали

• Грипп сам по себе повышает риск нейро- и психиатрических осложнений у детей по сравнению с детьми, у которых гриппа не было.
• Среди заболевших гриппом лечение осельтамивиром ≈ вдвое снижало риск серьёзных нейропсихических событий по сравнению с отсутствием лечения.
• Профилактический приём осельтамивира у детей без гриппа не увеличивал риск по сравнению с исходным уровнем.

Как проводили исследование

В ретроспективную когортную работу включили 692 295 детей и подростков 5-17 лет, застрахованных в системе Tennessee Medicaid (наблюдение: 2016-2020). За период наблюдения зарегистрировали 1 230 серьёзных нейропсихических событий (898 - неврологических и 332 - психиатрических). К «серьёзным» относили, например, судороги, энцефалит, нарушения сознания, двигательные расстройства, а также суицидальное или самоповреждающее поведение, психоз/галлюцинации, выраженные расстройства настроения.

• Дизайн и выводы авторов (аннотация PubMed): в периодах гриппа осельтамивир ассоциирован со сниженным риском серьёзных нейропсихических событий; результаты поддерживают применение препарата для профилактики осложнений гриппа.

Почему это важно - и что изменится на практике

• Снятие давнего опасения. На упаковке Tamiflu много лет была «чёрная рамка» с предупреждением о возможных нейропсихических эффектах. Новые данные показывают: виноват грипп, а не лекарство, а терапия - наоборот, защищает.
• Не тянуть с лечением. При подозрении на грипп у ребёнка (особенно из групп риска) ранний старт осельтамивира может снизить риск неврологических/психиатрических осложнений.
• Соответствие рекомендациям. Авторы подчёркивают: это укрепляет позицию профессиональных сообществ (в т.ч. AAP) по назначению противовирусных при гриппе у детей.

Цифры и факты, которые стоит запомнить

• 692 295 детей 5-17 лет; 4 года наблюдения (2016-2020).
• 1 230 серьёзных нейропсихических событий за период (≈900 неврологических и 330 психиатрических).
• У заболевших гриппом осельтамивир - минус ~50% риска таких событий против отсутствия терапии.

Контекст сезона-2024/25

Многие центры сообщали о более частых и тяжёлых неврологических осложнениях гриппа у детей в прошедшем сезоне (включая судороги и некротизирующую энцефалопатию) - ещё один аргумент не откладывать противовирусную терапию при клиническом подозрении.

Нюансы и ограничения

• Наблюдательный дизайн: идеальный способ - РКИ, но здесь использовали большие реальные данные; остаточные смешения возможны.
• Генерализуемость: когорты - Tennessee Medicaid; результаты нужно подтверждать в других штатах/странах и страховых популяциях.
• Редкие события ≠ нулевой риск: как и у любого лекарства, индивидуальные реакции возможны; мониторинг симптомов обязателен. (Но новые данные говорят, что в среднем баланс явно в пользу лечения.)

Что делать родителям

• Свяжитесь с педиатром при первых симптомах гриппа - эффективнее начинать в первые 48 часов.
• Не отменяйте лечение из-за «страшилок» о Tamiflu: доказательства показывают защитный эффект для нервной системы.
• Следите за состоянием ребёнка, как и при любом заболевании/лекарстве (сонливость, судороги, поведение) - при тревоге обращайтесь за помощью.

Комментарий авторов

Авторы формулируют вывод предельно прямо: источник риска - сам грипп, а не осельтамивир. В их когорте у детей с лабораторно/клинически подтверждённым гриппом приём осельтамивира был связан с примерно 50% меньшим риском серьёзных нейропсихических событий, тогда как профилактический приём без гриппа не повышал риск относительно фона. Эти результаты, по словам команды, поддерживают применение осельтамивира для предотвращения осложнений гриппа у педиатрических пациентов.

Что авторы подчёркивают отдельно:

• Три наблюдения в сумме не подтверждают гипотезу о «провокации» событий самим препаратом: (1) периоды гриппа связаны с ростом риска; (2) во время гриппа лечение - с его снижением; (3) без гриппа профилактический осельтамивир не увеличивает риск.
• Практический смысл: при клиническом подозрении на грипп у ребёнка не откладывать терапию, особенно в группах риска; опасения насчёт «нейропсихиатрической побочки» не должны мешать своевременному назначению.
• Ограничения дизайна: исследование наблюдательное, пусть и на очень большой базе (≈692 тыс. детей; 1 230 серьёзных событий). Остаточные смешения возможны, поэтому авторы призывают к репликации в других популяциях. Редкие индивидуальные реакции исключить нельзя - клиническое наблюдение остаётся обязательным.

Итоговая позиция группы: «Наши данные согласуются с тем, что грипп повышает риск серьёзных нейропсихических событий, а осельтамивир, наоборот, защищает» - и этим должны руководствоваться и врачи, и родители при принятии решений в сезон гриппа.

Итог

Большие данные из «реального мира» развеяли старый миф: осельтамивир не провоцирует нейропсихические события у детей - наоборот, при гриппе он снижает их риск примерно вдвое. Значит, ключевая опасность исходит от самого вируса, а своевременная противовирусная терапия - один из рабочих способов эту опасность уменьшить.

Источник (оригинал исследования): Influenza With and Without Oseltamivir Treatment and Neuropsychiatric Events Among Children and Adolescents, JAMA Neurology, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995