Новая система наночастиц использует ультразвук для точной доставки лекарств

Управляемая доставка «по требованию» давно звучит как мечта: ввести препарат в кровь и активировать его строго там и тогда, где нужен эффект. Команда Стэнфорда и партнёров показала рабочую платформу, которая делает это простым и переводимым языком фармы: акустически активируемые липосомы (AAL), в ядро которых добавили… сахарозу. Этот безопасный, широко используемый в лекарствах эксципиент меняет акустические свойства водной «начинки» липосомы, и низкоинтенсивный импульсный ультразвук заставляет мембрану кратко «дышать», выпуская дозу препарата без нагрева тканей. В крысах так точечно «включали» кетамин в отдельных участках мозга и местный анестетик у седалищного нерва, получая действие в нужном месте, без лишних побочек.

Фон исследования

Таргетная фармакология давно уткнулась в две главные проблемы: куда доставить препарат и когда его активировать. В мозге этому мешает гематоэнцефалический барьер, на периферических нервах - риск системных побочных эффектов местных анестетиков и «расползание» блокады по тканям. Нужен инструмент, который позволил бы ввести лекарство обычным внутривенным путём, а затем включать его действие точечно - в нескольких миллиметрах нужной коры или вокруг конкретного нервного ствола - и только на время процедуры.

Физические «пульты дистанционного управления» для лекарств уже пробовали: свет (фотоактивация) ограничен глубиной проникновения и рассеянием; магнитные и термочувствительные носители требуют специфического оборудования и нередко нагрева тканей, что усложняет клинику; микропузырьки с фокусированным ультразвуком способны открывать ГЭБ, но это сопровождается кавиtaцией и микроповреждениями, которые трудно дозировать и безопасно стандартизовать. На другом полюсе - классические липосомы: они совместимы с фармтехнологиями и хорошо переносятся, но слишком стабильны, чтобы выдавать «импульс дозы по команде» без грубой термо- или химической стимуляции.

Отсюда интерес к акустической активации без нагрева и кавитации. Низкоинтенсивный импульсный ультразвук проникает глубоко, давно используется в медицине (нейромодуляция, физиотерапия), хорошо фокусируется и масштабируется. Если носитель сделан так, чтобы короткие акустические импульсы временно повышали проницаемость мембраны и выпускали часть нагрузки, можно получить режим «drug uncaging» - управляемого высвобождения - без термического стресса и разрыва сосудистых стенок. Ключевая тонкость здесь - состав «ядра» частицы: от него зависят акустические свойства и ответ на ультразвук.

И, наконец, «трансляционный фильтр»: даже блестящая физика мало что стоит, если платформа опирается на экзотические материалы. Для клиники критично, чтобы носитель собирался из GRAS-компонентов, выдерживал холодовую логистику, был совместим с массовым производством и стандартами качества, а режимы ультразвука укладывались в привычные диапазоны медицинских аппаратов. Поэтому сейчас фокус смещается к «умным» версиям уже проверенных липидных носителей, где небольшое изменение внутренней среды (например, за счёт безопасных вспомогательных веществ) превращает липосому в кнопку “ON” по ультразвуку - с потенциальным применением от точечного обезболивания до адресной нейропсихофармакологии.

Как это устроено

• Внутрь липосомы заливают буфер с 5% сахарозы: так возрастает акустический импеданс и создаётся осмотический градиент, который ускоряет выход молекул при воздействии ультразвука.
• На целевой участок подают фокусированный УЗ (примерно 250 кГц, duty cycle 25%, PRF 5 Гц; пиковое отрицательное давление в тканях ~0,9-1,7 МПа), и липосома «раскрывается» - drug uncaging.
• Важная деталь: нагрев не нужен (на 37 °C эффект даже выше, но работает и при комнатной), а сам «сахарный» подход использует GRAS-эксципиенты и стандартные процессы производства липосом.

Что именно показали

• In vitro: платформа работает сразу с четырьмя препаратами:
  • Кетамин (анестетик/антидепрессант);
  • Ропивакаин, бупивакаин, лидокаин (местные анестетики).
    Добавление 5-10% сахарозы внутри давало ~40-60% высвобождения за минуту стандартной соникации; 10% - мощнее, но хуже стабильность, поэтому оптимум - 5%.
• В мозге (ЦНС): после внутривенной инфузии SonoKet (кетамин в AAL) ультразвук на mPFC или ретросплениальную кору повышал содержание препарата на нацеленном участке против контралатерального/фиктивного контроля и вызывал электрофизиологические сдвиги без повреждения ткани. Открытия ГЭБ не было, признаков кавитационной травмы тоже.
• На периферических нервах (ПНС): формуляция SonoRopi (ропивакаин в AAL) при внешнем облучении области седалищного нерва давала локальную блокаду со стороны воздействия, без изменений ЭКГ и без гистологических повреждений в тканях.

Цифры, которые стоит запомнить

• Параметры УЗ: 250 кГц, 25% duty, 5 Гц PRF; в мозге ~0,9-1,1 МПа, в тестах in vitro до 1,7 МПа; «окно» воздействия - 60-150 с.
• Стабильность: при 4 °C AAL сохраняли размер/полидисперсность минимум 90 дней (DLS ~166-168 нм, PDI 0,06-0,07).
• Физика ядра: сила «раскрытия» линеарна с акустическим импедансом внутренней среды (корреляция r² ≈ 0,97 при эквиосмолярных буферах NaCl/глюкоза/сахароза).

Чем это лучше прежних «ультразвуковых» носителей

• Без перфторуглеродов и газовых пузырьков: ниже риск кавитации и нестабильности.
• Без нагрева тканей: не нужны «тяжёлые» терморежимы и ювелирные требования к аппаратуре.
• Венозный путь, стандартная фарма: размер ~165 нм, привычные липидные компоненты и сахароза как ключ к акустической чувствительности.

Зачем это нужно клинике

• Нейропсихиатрия: ketamine-подобные молекулы эффективны, но «шумные» по побочкам. Точечное включение в mPFC/других регионах теоретически даст эффект с меньшими диссоциацией/седацией/симпатомиметикой.
• Болеутоление и регионарная анестезия: соноконтролируемая блокада нерва - это «много действия, мало системики», обещая меньше кардио- и ЦНС-токсичности.
• Платформа, а не разовый трюк: подход переносим на другие липосомы/полимерные «жидкоядерные» носители и, вероятно, на множество лекарств.

Что с безопасностью и фармакокинетикой

• В крысах гистология мозга/конечных тканей - без повреждений; в экспериментах с «плохими» параметрами микрокровоизлияния были, но на рабочих режимах - нет.
• В крови при AAL наблюдали больше метаболитов и меньше неметаболизированного препарата в паренхиматозных органах, что согласуется с захватом/метаболизмом частиц печенью при базовом фоне и выпуском в цели при соникации.

Где здесь «ложка скепсиса»

• Это доклиника на грызунах; кинетика захвата печени и базовая «утечка» без УЗ требуют оптимизации.
• Переход на человека упростит метаболические детали (ниже печёночный кровоток), но подтверждение безопасности/дозиметрии обязательно.
• Подбор ультразвуковых режимов и эксципиентов (сильнее сдвигающих акустику, но не рушащих стабильность) - задача ближайших серий работ.

Итог

«Сахарная начинка» липосом превращает ультразвук в кнопку «ON» для лекарств, а не в грубую «кувалду». В результате препарат можно включать локально - в миллиметровых зонах мозга или по ходу нерва - и выключать в остальном организме. Это не магия, а инженерия акустики и осмоса - и, судя по результатам, очень близкая к тому, чтобы стать рутинным инструментом таргетной фармакологии.

Источник: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan и др. Acoustically activatable liposomes as a translational nanotechnology for site-targeted drug delivery and noninvasive neuromodulation. Nature Nanotechnology (опубл. 18 августа 2025, открытый доступ). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.