Небольшая молекула перспективна для восстановления миелиновой оболочки

При лечении новым ингибитором функции белка под названием ESI1, мыши, имитирующие симптомы рассеянного склероза (РС), и лабораторно выращенные клетки мозга человека продемонстрировали способность восстанавливать жизненно важные миелиновые оболочки, которые защищают здоровую функцию аксонов.

Этот прорыв, опубликованный в журнале Cell, кажется, преодолевает трудности, которые долгое время мешали предыдущим попыткам обратить вспять форму повреждения нервов, которая лишает людей с РС моторного контроля и постепенно снижает когнитивные функции у многих людей с возрастом.

"В настоящее время нет эффективных терапий для восстановления миелинового повреждения при разрушительных демиелинизирующих заболеваниях, таких как РС," говорит соответствующий автор исследования Q. Ричард Лу, доктор философии, эксперт по исследованиям мозга в Cincinnati Children's. "Эти результаты значительны, поскольку они предлагают новые пути для лечения, которые потенциально меняют терапевтический фокус с управления симптомами на активное стимулирование восстановления и регенерации миелина."

Стимулирование исцеления путем устранения препятствия

Критическое понимание, приведшее к новым открытиям, заключалось в наблюдении, что поврежденные участки мозга при РС все еще содержат тип клеток, необходимых для восстановления миелинового повреждения, но болезнь активирует другие типы клеток и сигналы, которые совместными усилиями подавляют функцию восстановления.

Эти полезные клетки в мозге, называемые олигодендроцитами, ответственны за производство миелиновых оболочек, которые обертываются вокруг аксонов нервных клеток, как пластиковая изоляция вокруг провода. Когда защитный миелин повреждается, будь то из-за болезни или износа с возрастом, нервная сигнализация нарушается. В зависимости от того, куда ведут поврежденные нервы, эти нарушения могут влиять на движение, зрение, мышление и т.д.

По сути, исследовательская группа нашла способ разблокировать подавленный процесс восстановления, освобождая олигодендроциты (OLs) для выполнения их работы.

Определение генетических изменений и сигналов, участвующих в процессе подавления восстановления, и нахождение маломолекулярного соединения, которое может обратить подавление, было сложной задачей. Проект, который длился более пяти лет, включал четырех соавторов и 29 соавторов из Cincinnati Children's, Университета Цинциннати и 14 других учреждений, включая университеты в Австралии, Китае, Германии, Индии, Сингапуре и Великобритании.

Основные находки команды:

Идентификация механизма, предотвращающего производство миелина при РС

Анализ сохраненных тканей аутопсии показал, что OLs в очагах РС не имеют активирующей гистоновой метки, называемой H3K27ac, при этом выражая высокие уровни двух других репрессивных гистоновых меток H3K27me3 и H3K9me3, связанных с подавлением генетической активности.

Нахождение соединения, способного обратить подавление

Исследовательская группа изучила библиотеку из сотен маломолекулярных соединений, известных своей способностью воздействовать на ферменты, которые могут модифицировать экспрессию генов и влиять на подавленные OLs. Группа определила, что соединение ESI1 (ингибитор эпигенетического подавления-1) было почти в пять раз мощнее любого другого рассмотренного соединения.

Соединение утроило уровни желаемой гистоновой метки H3K27ac в OLs, резко снижая уровни двух репрессивных гистоновых меток. Кроме того, исследование показало новый способ, с помощью которого ESI1 способствует созданию специальных мембрано-безклеточных регуляторных узлов, известных как "биомолекулярные конденсаты", внутри ядра клетки, которые контролируют уровни жиров и холестерина.

Эти узлы действуют как центральные точки для усиления производства необходимых жиров и холестерина, необходимых для создания миелина, важного компонента нервных волокон.

Демонстрация преимуществ на мышах и лабораторно выращенных тканях человека

Как у стареющих мышей, так и у мышей, имитирующих РС, лечение ESI1 стимулировало производство миелиновой оболочки и улучшало потерянные неврологические функции. Тестирование включало отслеживание активации генов, измерение микроскопических новых миелиновых оболочек, окружающих аксоны, и наблюдение за тем, что обработанные мыши быстрее справлялись с водным лабиринтом.

Затем команда протестировала лечение на лабораторно выращенных клетках мозга человека. Команда использовала тип мозговых органоидов, миелиновых органоидов, которые значительно упрощены по сравнению с полноценным мозгом, но все же производят сложные миелинизирующие клетки. Когда органоиды были подвергнуты воздействию ESI1, лечение удлинило миелиновую оболочку миелинизирующих клеток, сообщает исследование.

Последствия и дальнейшие шаги

РС является наиболее известным из нескольких крупных нейродегенеративных заболеваний. Новые находки могут вдохновить новый подход к остановке дегенеративных эффектов этих состояний, говорит Лу.

Лечение регенерации миелина также может быть полезным для людей, восстанавливающихся после повреждений мозга и спинного мозга.

Но самым далеко идущим последствием исследования является возможность использования ESI1 или аналогичных соединений для помощи в замедлении или даже обращении когнитивных потерь, часто происходящих с возрастом. Многие исследования показали, что потеря миелина играет роль в возрастной потере когнитивной функции, говорит Лу.

Тем не менее, требуется больше исследований, чтобы определить, можно ли начать клинические испытания ESI1 в качестве потенциального лечения. Например, эффекты ESI1 могут потребовать модификации путем регулирования дозы и продолжительности лечения или использования "пульсирующей терапии" в определенные временные окна. Также необходимо больше исследований, чтобы определить, могут ли быть разработаны еще более эффективные соединения, чем ESI1.

"Это исследование — только начало," говорит Лу. "До обнаружения ESI1 большинство ученых считали, что неудача ремиелинизации при РС связана с остановленным развитием предшественников. Теперь мы показываем доказательство концепции, что обратное подавление активности в OLs, присутствующих в поврежденном мозге, может позволить регенерацию миелина."