Раковые клетки и липолиз: как рак груди крадет энергию у жировых клеток

В Nature Communications вышла работа, которая показывает прямую «линию связи» между опухолевыми клетками и соседними жировыми клетками в груди. Исследователи обнаружили, что между раком молочной железы и адипоцитами формируются щелевые контакты (gap junctions), через которые из опухолевых клеток в жир переходит молекула-посредник cAMP. Это включает липолиз в ближайшей жировой ткани, освобождая жирные кислоты - топливо для опухоли. Ключевым «разъёмом» выступает белок коннексин-31 (Cx31, ген GJB3): когда его уровень в тройном негативном раке (TNBC) повышен, связь сильнее, липолиз активнее и опухоли растут агрессивнее; когда Cx31 уменьшают, рост тормозится. Авторы показывают это на материале пациентов, моделей ксенотрансплантатов и ко-культур, а также на мышах.

Фон исследования

Опухоль молочной железы растёт не в вакууме, а в «квартале» из иммунных клеток, фибробластов и - особенно - жировой ткани. За последние годы стало ясно, что адипоциты рядом с опухолью (cancer-associated adipocytes) - не просто декорация: они активируют липолиз, высвобождают свободные жирные кислоты и тем самым подкармливают раковые клетки, усиливая их пролиферацию, миграцию и устойчивость к стрессу. Этот метаболический трафик показан и в ко-культурах, и in vivo, а обзоры подчёркивают: чем больше жирового микроокружения, тем выше шансы, что опухоль перейдёт на «жирное топливо».

В тройном негативном раке груди (TNBC) такая липидная зависимость особенно выражена. Много работ связывают агрессивность TNBC с повышенной окислительной утилизацией жирных кислот (FAO), причём у подтипа с высоким MYC это почти «подпись» метаболизма: жирные кислоты поступают в митохондрии, кормят дыхательную цепь и поддерживают онкогенные сигналы (вплоть до активации Src). Отсюда интерес к препаратам, бьющим по FAO, и в целом - к разрыву «жировой линии снабжения» в микроокружении опухоли.

С другой стороны «провода» - биохимия жировой клетки. Классическая схема такова: рост цАМФ в адипоците включает PKA, та фосфорилирует гормон-чувствительную липазу (HSL) и сопряжённые белки капли жира (например, перилипин), что и запускает распад триглицеридов. Этот контур цАМФ→PKA→HSL/ATGL - центральный переключатель липолиза, хорошо описанный в физиологии жировой ткани. Если рядом есть «потребитель» - активная опухоль, свободные жирные кислоты почти сразу уходят на её нужды.

Ключевой недостающий кусок пазла - как именно опухоль посылает команду «сжигай жир» соседним адипоцитам. Один из кандидатов - щелевые контакты (gap junctions): каналы из коннексинов, через которые клетки напрямую обмениваются малыми молекулами, включая цАМФ. В онкологии коннексины ведут себя по-разному - от защитной роли до поддержки инвазии - и зависят от изоформы и контекста ткани (Cx43, Cx26, Cx31 и др.). Потому на передний план вышла идея «проводной» метаболической связи между раком и жиром: если через щелевые контакты можно передать сигнал, который включит липолиз впритык к опухоли, это объяснит устойчивый поток топлива и откроет новые терапевтические цели (селективная модуляция коннексинов, разрыв канала «рак↔жир»).

Как это проверяли

Учёные сначала «посмотрели в реальность»: у 46 пациенток они измеряли состав тканей с помощью трёхкомпонентной маммографической методики (3CB) и сравнивали липидность нормальной ткани на разных расстояниях от опухоли (концентрические «кольца» в пределах 0-6 мм). Чем ближе к опухоли, тем меньше липидов и мельче адипоциты - классические признаки включённого липолиза. Эти наблюдения усилили белковыми и транскриптомными данными: в прилежащей к опухоли жировой ткани повышены маркёры cAMP-зависимого липолиза (фосфорилированная HSL и др.).

Затем команда показала, что рак действительно соединяется с адипоцитами функциональными щелевыми контактами: в тесте переноса красителя между клетками сигнал проходил, а ингибитор gap junction-ов карбеноксолон заметно снижал этот перенос и вызывал накопление cAMP в опухолевых клетках - признак того, что в норме cAMP «утекает» по каналам в соседей. В ко-культуре с первичными адипоцитами флуоресцентный аналог cAMP переходил из опухолевых клеток в жир, и этот поток ослабевал при частичном «выключении» Cx31. В ответ адипоциты включали cAMP-зависимые гены (например, UCP1), указывая на активацию пути, который приводит к липолизу.

Наконец, в мышиных моделях TNBC частичное снижение уровня Cx31 в имплантированных опухолевых клетках замедляло появление опухоли и достижение конечной точки; в прилежащей жировой ткани падали маркёры липолиза. Примечательный контроль: если таким мышам фармакологически включали липолиз (агонист β3-адренорецептора CL316243), задержка старта опухоли исчезала - как будто рак «подкармливали» в обход заблокированных контактов. Это сильная причинная нитка между щелевыми контактами → cAMP в жир → липолиз → рост опухоли.

Главное - в одном месте

• Прямой контакт «рак↔жир». Опухолевые клетки формируют с адипоцитами щелевые контакты, через которые передают cAMP.
• Липолиз рядом с опухолью. В жировой ткани, прилегающей к опухоли, у пациенток и в моделях повышены маркёры липолиза, а адипоциты мельче и беднее липидами.
• Виновник - Cx31 (GJB3). Повышенный Cx31 ассоциирован с агрессивностью TNBC и усиленным липолизом вокруг; снижение Cx31 замедляет опухолевый рост in vivo.
• MYC-высокие TNBC - уязвимее. Линии TNBC с высоким уровнем MYC чувствительнее к блокаде gap junction-ов, что подчёркивает метаболическую зависимость таких опухолей.
• Функциональная проверка. Искусственное включение липолиза у мышей компенсирует потерю Cx31 - то есть липидный поток из жира действительно питает опухоль.

Почему это важно

Опухоли молочной железы почти всегда растут в «море» жировой ткани. Давно известно, что TNBC охотно «горит» на окислении жирных кислот; оставался вопрос: как рак системно подключается к источнику топлива. Новая работа добавляет недостающий кусок: не только «дальняя химия» (цитокины/гормоны), но и «ближняя электросвязь» через щелевые контакты. Это меняет взгляд на микроокружение опухоли и открывает новые терапевтические точки - от ингибиторов Cx31/щелевых контактов до нарушения липидного «моста» на стороне жировой ткани.

Немного глубже в механику

Щелевые контакты - это наноканалы между соседними клетками, собранные из коннексинов (в данном случае - Cx31). Они пропускают небольшие молекулы-сигналы, включая cAMP. Когда рак «перекидывает» cAMP в адипоцит, тот принимает сигнал как команду «сжигать жир»: активируется гормон-чувствительная липаза (HSL) и другие ферменты, триглицериды дробятся на свободные жирные кислоты, которые тут же забирает и окисляет опухоль. Получается не просто соседство, а метаболический симбиоз.

Что это может значить для лечения - идеи, которые напрашиваются

• Блокировать «провод» связи.
  • разработка селективных ингибиторов Cx31 или модулаторов gap junction-ов в опухоли;
  • локальные стратегии, чтобы не «выключать» полезные контакты в здоровых тканях.
• Перекрыть топливо.
  • таргетировать липолиз в прилежащем жире (бета-адренергическая ось),
  • бить по окислению жирных кислот в опухоли (FAO-ингибиторы), особенно в MYC-высоких TNBC.
• Диагностика и стратификация.
  • оценка экспрессии GJB3/Cx31 в опухоли;
  • визуализация липидного градиента вокруг опухоли (3CB/двухэнергетическая маммография) как маркёра активного «перекачивания» топлива.

Важные ограничения

Это преимущественно доклиническая работа: подтверждений в виде рандомизированных клинических испытаний по таргетам Cx31 пока нет. Карбеноксолон - пан-ингибитор щелевых контактов и не годится как точный клинический инструмент; нужно искать селективность. В тканях пациентов показаны ассоциации (градиенты липидов, маркёры), а причинные связи доказаны на моделях; переносимость вмешательств в реальной онкологии требует отдельного пути. Наконец, в опухолях экспрессируются несколько семейств коннексинов, и Cx31 - вероятно, один из нескольких игроков.

Что дальше будет делать наука

• Карта коннексинов в раке. Расшифровать вклад других GJB-семейств в «жировой коннектом» опухоли.
• Таргеты и инструменты. Создать селективные блокаторы Cx31 и проверить их в сочетании с ингибиторами FAO/химиотерапией у MYC-высоких TNBC.
• Клиника «по соседству». Проверить, есть ли аналогичные контакты «рак↔жир» в других опухолях, растущих рядом с жировыми депо (яичники, желудок, оментум).

Источник исследования: Williams J. и соавт. Tumor cell-adipocyte gap junctions activate lipolysis and contribute to breast tumorigenesis. Nature Communications, 20 августа 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3