Новое исследование связывает высокий уровень триглицеридов с развитием и разрывом аневризмы аорты

В Circulation вышла работа, которая собирает воедино генетику человека и экспериментальные модели и приходит к простому выводу: гипертриглицеридемия - не просто «спутник» сердечно-сосудистых болезней, а ключевой драйвер абдоминальной аневризмы аорты (ААА). В моделях на мышах очень высокие ТГ приводили к ускоренному росту аневризмы, расслаиванию и даже разрыву, а снижение ТГ (ASO к ANGPTL3) тормозило прогрессирование. Механизм - жирные кислоты (палмитат) «ломают» созревание лизилоксидазы (LOX), фермента, который «сшивает» эластин и коллаген в стенке аорты; без нормальной LOX ткань становится рыхлой и уязвимой. У людей менделевская рандомизация подтвердила причинную связь между ТГ-богатыми липопротеинами и риском ААА.

Фон исследования

Почему ААА - нерешённая клиническая проблема
Абдоминальная аневризма аорты (ААА) - «тихое» состояние с высокой смертностью при разрыве; эффективных лекарств, достоверно замедляющих её рост, нет. Стратегия сегодня - ультразвуковой скрининг у групп риска и хирургия при достижении порога диаметра. Рекомендации USPSTF: однократный скрининг у мужчин 65-75 лет, которые когда-либо курили; у женщин без факторов риска - не рекомендован.

Что пробовали раньше и почему не сработало
Ряд «антидеградационных» подходов (например, доксициклин как ингибитор матриксных металлопротеиназ) в РКИ не замедлил рост небольших ААА - это охладило надежды на простую противовоспалительную/антиматрическую терапию.

Роль липидов: фокус смещается на ТГ-богатые частицы
Если для коронарной болезни ключевым остаётся LDL-C, то для ААА всё больше данных указывают на триглицерид-обогащённые липопротеины (TRL, remnants). Современные обзоры и генетические работы (включая менделевскую рандомизацию) поддерживают причинную связь между повышенными ТГ/TRL и риском ААА. Новая статья в Circulation (2025) объединила MR-анализы и эксперименты и пришла к тому же выводу.

Механика стенки сосуда: где «тонко»
Прочность аорты задают «сшивки» коллагена и эластина, за которые отвечает лизилоксидаза (LOX). LOX-семейство стабилизирует внеклеточный матрикс; при его дефиците/ингибировании аорта становится рыхлой и склонной к расширению - что подтверждают как обзоры, так и экспериментальные модели.

Почему ANGPTL3 - привлекательная мишень
ANGPTL3 тормозит липопротеинлипазу; его ингибирование резко снижает ТГ (и частично другие липиды). Уже существует одобренный анти-ANGPTL3 препарат (эвинакумаб) и развиваются РНК-подходы - то есть «инструменты» для клинической проверки гипотезы «снижай ТГ → тормози ААА» есть.

Итог контекста
Поле смещается от «универсальных» противовоспалительных идей к липидно-матричной оси: TRL/ТГ → нарушения созревания и «сшивки» матрикса (в т.ч. через LOX) → ослабление аортальной стенки → рост/разрыв ААА. На этом фоне работа в Circulation логично тестирует причинность генетикой и показывает на моделях, что коррекция ТГ способна замедлять прогрессирование - именно такого мостика между эпидемиологией и механизмом не хватало для запуска клинических испытаний.

Что именно сделали

• Люди (генетика): применили менделевскую рандомизацию, объединив геномные, протеомные и метаболомные данные, - и получили сигнал причинности: чем выше ТГ-богатые липопротеины и белки/метаболиты, связанные с обменом ТГ, тем выше риск ААА.
• Механизм (клетки/ткань): показали, что повышенные ТГ и палмитат нарушают созревание LOX и снижают его активность → стенка аорты теряет «сшивки», легче расширяется и рвётся. Локальная сверхэкспрессия LOX в аорте снимала «вред» гипертриглицеридемии.
• Мыши (модели ААА):
  • при дефиците Lpl (крайняя гипертриглицеридемия) большинство животных в модели ангиотензина II умирали от разрыва аорты;
  • Apoa5-/- (умеренно высокие ТГ) - ускоренный рост ААА;
  • трансгенные по человеческому APOC3 (очень высокие ТГ) - расслаивание и разрыв.
• Терапевтическая проверка идеи: антисмысловой олигонуклеотид к ANGPTL3 резко снижал ТГ и тормозил прогрессирование ААА у трансгенных APOC3-мышей и у Apoe-/-.

Почему это важно

Аневризма брюшной аорты - тихое и смертельно опасное состояние: разрыв часто заканчивается гибелью, а эффективных лекарств, замедляющих рост ААА, фактически нет (основа - наблюдение/скрининг и хирургия при достижении порога). Новая работа впервые строго и многолинейно (генетика → механизмы → модели) показывает, что именно ТГ-богатые липопротеины - ключевое звено патогенеза, и что их целенаправленное снижение может стать лекарственной стратегией против ААА.

Детали, на которые стоит обратить внимание

• LOX как «слабое место» стенки аорты. Лизилоксидаза «сшивает» волокна эластина и коллагена. Авторы показали, что палмитат мешает созреванию LOX, и это - прямой мостик от жирного обмена к механической прочности аорты. Когда искусственно повышали LOX в месте аневризмы, противоаневризматический эффект возвращался, несмотря на высокие ТГ.
• «Доказательство от обратного»: фармакологическое снижение ТГ (ANGPTL3-ASO) в двух независимых моделях затормаживало ААА, что усиливает клиническую правдоподобность.

Что это значит (потенциально) для клиники

• Новая мишень - ТГ-богатые липопротеины. Работы последних лет смещали фокус ААА с «чистого LDL» на воспаление и ремоделирование матрикса. Здесь добавляется жёсткое ТГ-звено, причём с чётким механизмом через LOX. Это открывает простор для профилактических/терапевтических испытаний средств, снижающих ТГ - от ингибирования ANGPTL3 до других путей коррекции обмена ТГ.
• Биомаркёры и стратификация риска. Если связь подтвердится в проспективных когортах, уровни ТГ и ТГ-богатых частиц могут попасть в алгоритмы оценки риска и отбора на более плотное наблюдение у пациентов с малой/средней ААА.

Важные оговорки

• Мыши - не люди: терапевтический эффект ANGPTL3-ASO и «починка» LOX показаны в доклинических моделях; клинических данных пока нет. Нужны РКИ, которые проверят, замедляет ли снижение ТГ рост ААА у людей.
• MR - про причинность, но «в среднем». Менделевская рандомизация снижает смешение факторов, однако говорит о пожизненном генетически обусловленном повышении ТГ, а не о коротких колебаниях у конкретного пациента. Перенос на лекарственное вмешательство требует самостоятельного теста.

Контекст: почему это открытие логично

Картина складывается: ТГ-богатые липопротеины → жирные кислоты (палмитат) → дефект LOX → слабая аортальная стенка → рост/разрыв ААА. Ранее ААА связывали с воспалением, деградацией матрикса и дисфункцией гладкомышечных клеток; новая работа вписывает липидный компонент прямо в сердце этих процессов - и даёт протестированную «кнопку» вмешательства (снижение ТГ).

Источник: Liu Y. и соавт. Circulation (Publish Ahead of Print, 5 августа 2025): «Hypertriglyceridemia as a Key Contributor to Abdominal Aortic Aneurysm Development and Rupture: Insights From Genetic and Experimental Models». https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.0747