Поджелудочная ↔ гиппокамп: найден дневно-ночной «маятник» настроения

Исследователи описали новый обратный контур между поджелудочной железой и гиппокампом, который регулирует суточные колебания поведения, связанных с депрессией и манией. У людей с биполярным расстройством (iPSC-)островки поджелудочной показывали дефект секреции инсулина, связанный с повышенной экспрессией гена RORβ. А искусственное усиление RORβ в β-клетках мышей вызывало «депрессивные» реакции днём и «маниакоподобные» — ночью, через сдвиги в инсулине и активности нейронов гиппокампа. Авторы предлагают модель «поджелудочная↔гиппокамп», где метаболика и циркадные часы вместе раскачивают поведение. Исследование опубликовано в журнале Nature Neuroscience.

Фон

При биполярном расстройстве (БАР) очень часто встречаются метаболические нарушения — инсулинорезистентность, диабет, колебания аппетита и массы тела. Одновременно для БАР характерны суточные колебания сна, энергии и настроения. Связь заметна, но механизма, который прямо соединяет метаболизм и мозг «по часам», долго не хватало.

• Инсулин влияет на мозг. Рецепторы инсулина есть в гиппокампе; этот гормон способен менять нейронную возбудимость и синаптическую пластичность. Однако оставалось неясно, может ли ритм секреции инсулина из поджелудочной сам по себе «качать» настроение по суточному циклу.
• Гиппокамп — не только память. Помимо памяти, он участвует в регуляции эмоций и стресса. Дисбаланс его сетевой активности связывают с депрессивными и маниакальными состояниями, но источник периферического «метаболического драйва» для этих сдвигов был неочевиден.
• Часы и транскрипционный фактор RORβ. Циркадные гены координируют ритмы в тканях. RORβ — «часовой» транскрипционный фактор; его роль в β-клетках поджелудочной и возможное влияние на поведение через инсулин практически не изучены.
• Главный пробел. Не было показано:
  1. что дефект в β-клетках (а не только в мозге) способен вызвать дневно-ночные сдвиги эмоционального поведения;
  2. что существует обратная связь между поджелудочной и гиппокампом (панкреас → инсулин → гиппокамп → ответ → последующая секреция инсулина).

Задумка работы

• Проверить, есть ли у части пациентов с БАР клеточные признаки дефектной секреции инсулина (на iPSC-островках).
• Моделировать у мышей точечное усиление RORβ в β-клетках, чтобы посмотреть, вызовет ли это предсказуемые суточные сдвиги инсулина, изменит ли возбудимость гиппокампа и приведёт ли к депрессивным/маниакоподобным поведенческим фенотипам.
• Протестировать идею двунаправленного контура «поджелудочная ↔ гиппокамп», который может объяснить суточную «качку» настроения при БАР.

Иными словами, авторы закрывают разрыв между клиническими наблюдениями (метаболические коморбидности и циркадные нарушения при БАР) и конкретным механизмом, где ритмы инсулина из поджелудочной способны перестраивать активность гиппокампа и, как следствие, поведение.

Что именно сделали

• В клеточных моделях (iPSC-островки) от пациентов с БАР обнаружили дефицит инсулина и его связь с повышенной RORβ.
• В мышах точечное повышение RORβ в β-клетках днём снижало высвобождение инсулина → гиперактивность гиппокампа и депрессивноподобное поведение; этот сдвиг имел задержанный эффект ночью — инсулина становилось больше, нейроны гиппокампа «утихали», появлялись маниакоподобные реакции.
• Итог — двусторонняя петля: поджелудочная настраивает гиппокамп через инсулин, а состояние гиппокампа меняет последующую секрецию инсулина, задавая дневно-ночную инверсию поведения. 

Почему это важно

Связь психиатрии и обмена веществ давно замечена: при БАР чаще встречаются инсулинорезистентность и диабет, а нарушения циркадных ритмов — одно из «лица» заболевания. Новая работа предлагает механистическое звено — гормон инсулин и часы, которые синхронизируют периферию и мозг. Это помогает объяснить, почему у части пациентов настроение «ходит волнами» в зависимости от времени суток. 

Как это вписывается в известную биологию

• Инсулин и память. Рецепторы инсулина есть в гиппокампе; сигналы инсулина участвуют в пластичности и кодировании памяти. При метаболических нарушениях страдают гиппокампальные цепи и когниция. 
• Циркадные факторы и настроение. Ряд «часовых» транскрипционных факторов уже связывали с суточными колебаниями аффекта; то, что контур затрагивает и периферический гормон, делает картину более цельной. 
• Параллельные находки. В смежных моделях меняли секрецию инсулина (например, через Syt7) и получали сходные дневно-ночные колебания эмоционального поведения — косвенная поддержка «метаболического рычага» настроения. 

Что это не значит

• Это доклиника: клеточные модели и мыши. Говорить о «лечении БАР инсулином» или «ингибиторах/агонистах RORβ» у людей рано. Нужны подтверждения у пациентов: есть ли у подгрупп БАР стабильные нарушения ритмов инсулина, коррелирующие с активностью гиппокампа и суточными колебаниями настроения. 

Возможные практические следствия (если гипотеза выдержит проверку)

• Тайминг терапии. Учитывать время суток при назначении лекарств и поведенческих вмешательств; корректировать сон-свет-питание как часть лечения. 
• Метаболический скрининг при БАР: инсулинорезистентность и нарушенные ритмы питания/сна — потенциальные цели для стабилизации аффекта. 

Вывод

Работа в Nature Neuroscience предлагает смелую идею: инсулин из поджелудочной и нейроны гиппокампа образуют обратную связь, которая по-часам раскачивает настроение. Если контур подтвердится у людей, он объяснит часть метаболических коморбидностей в БАР и подскажет новые точки приложения — от тайминга терапии до таргетов в оси «метаболика↔мозг».