Рецепторы горького вкуса (TAS2R): новые мишени для лечения астмы, преждевременных родов и рака

Рецепторы горького вкуса — это не только про язык и «фу, невкусно». Оказывается, эти датчики (семейство TAS2R) сидят по всему телу — от кишечника и дыхательных путей до гладкой мускулатуры сосудов — и участвуют в регуляции иммунных реакций, обмена веществ и даже деления клеток. Потому сегодня их всерьёз рассматривают как новые мишени для терапии нейродегенеративных заболеваний, астмы, онкологии и не только. Такой итог подводит большой обзор в журнале Theranostics. 

Почему это важно?

Один и тот же молекулярный «датчик опасности» встроен в ключевые барьерные органы. Значит, им можно управлять фармакологически — как прямыми агонистами TAS2R, так и «умными» носителями лекарств, нацеленными на эти рецепторы. Такой подход одновременно открывает новые противовоспалительные, бронхорасширяющие, токолитические и противоопухолевые стратегии — с шансом на адресность и низкую системную токсичность.

Что это за рецепторы и где их искать?

TAS2R — это рецепторы класса GPCR (семь трансмембранных спиралей), у человека описано около 25 генов этой семьи. Некоторые из них «полигамны» и распознают десятки горьких молекул, другие — очень избирательны. И, что главное, они экспрессируются далеко за пределами вкусовых сосочков: в эпителии кишечника, дыхательных путях, дёснах и пр. 

В слизистых оболочках есть особые хемочувствительные клетки (SCC) и «tuft-клетки», которые несут вкусовые сигнальные белки: они распознают аллергены и микробы, запускают врождённый иммунный ответ, помогают регулировать микробиом и тип II иммунный ответ в кишечнике. Проще говоря, это сенсоры «грязи и угроз», вшитые в барьеры организма.

Что уже было известно?

• В дыхательных путях активация TAS2R на гладких мышцах вызывает быстрый Ca²⁺-сигнал, открытие K⁺-каналов и расслабление бронхов, а на мерцательном эпителии — усиление ресничкового клиренса и антимикробные эффекты.
• В слизистых кишечника и дыхательных путей tuft-клетки/хемочувствительные клетки, использующие вкусовую сигнализацию, запускают врождённый иммунный ответ и регулируют взаимодействие с микробиотой.
• В гладкой мускулатуре матки активация отдельных TAS2R блокирует вход Ca²⁺ и тормозит сокращения.
• В ряде опухолей высокая экспрессия определённых TAS2R ассоциируется с лучшей выживаемостью, а их стимуляция в клеточных/животных моделях запускает апоптоз и снижает миграцию, инвазию, «стеблевость» (CSC-признаки) и лекарственную устойчивость.
• Полиморфизмы (например, TAS2R38) связаны с вариабельностью врождённого иммунитета верхних дыхательных путей и восприимчивости к инфекциям — намёк на персонализацию.

Что оставалось неясным?

Картина до сих пор была фрагментирована: разные подтипы TAS2R, разные ткани и модели показывали разнородные эффекты. Нужен был обзор, который:

1. свяжет механизмы (общие сигнальные каскады, перекрёст c MAPK/ERK, Akt, митохондриальными путями апоптоза, NO/cGMP),
2. сопоставит тканеспецифические функции (бронхоспазм, токолиз, иммуномодуляция, барьерные эффекты),
3. соберёт в одном месте доклинические терапевтические направления (астма/ХОБЛ, преждевременные роды, онкология, нейродегенерация) и технологии адресной доставки (нанонаправление на TAS2R-подтипы).

Зачем это клинике: несколько направлений

Нейродегенерация. В ЦНС хроническое воспаление и оксидативный стресс подпитывают гибель нейронов при болезни Альцгеймера и Паркинсона. Обзор указывает, что активация TAS2R способна вмешиваться в эти сигнальные пути; плюс рассматриваются стратегии адресной доставки лекарств «через» TAS2R. Это пока исследовательская повестка, но она набирает обороты. 

Преждевременные роды. Очень необычная линия: включение горьких рецепторов в миометрии (мышца матки) резко расслабляет уже сократившуюся матку, блокируя кальциевые сигналы — в экспериментах на мышах эффект оказался сильнее, чем у действующих токолитиков. Идея — создать новый класс препаратов для профилактики преждевременных родов, нацеленных на TAS2R. 

Онкология.

• При плоскоклеточном раке головы-шеи горькие агонисты через TAS2R повышают внутриклеточный кальций, что ведёт к деполяризации митохондрий, активации каспаз и апоптозу. Более высокая экспрессия TAS2R коррелировала с лучшей выживаемостью — потенциальный прогностический маркёр и терапевтическая мишень. 
• В панкреатической аденокарциноме TAS2R10 «подслащивает пилюлю» химиотерапии: кофеин (его лиганд) повышал чувствительность клеток к гемцитабину и 5-ФУ; механистически — через подавление Akt-фосфорилирования и экспрессии насоса лекарственной устойчивости ABCG2. Есть и прототип таргетной доставки: липосома, нацеленная на TAS2R9, точнее скапливалась в опухоли и тормозила её рост у мышей.
• В нейробластоме сверхэкспрессия TAS2R8/10 уменьшала «стеблевость» (CSC-признаки), миграцию и инвазию, а также гасила HIF-1α и его «метастатические» мишени. 
• В острой миелоидной лейкемии активация TAS2R тормозила пролиферацию (задержка в G0/G1), включала каспазы и уменьшала миграцию — ещё одна подсказка для лекарственных стратегий.
• В раке молочной железы стимуляция TAS2R4/14 подавляла миграцию и пролиферацию через MAPK/ERK и G-белковые каскады — кандидаты на низкотоксичные мишени.

Почему это перспективно?

Идея проста: раз TAS2R «умеют» регулировать воспаление, метаболизм, тонус гладких мышц и программы выживания клеток, значит, ими можно управлять — горькими лигандами или лекарственными носителями, адресованными к конкретным подтипам рецепторов. Это открывает дорогу и к противовоспалительным/бронхорасширяющим стратегиям, и к противоопухолевым, и к адресной доставке. 

Осторожный оптимизм

Большая часть данных — клеточные и доклинические модели; клинических испытаний пока крайне мало. Но широта «расположения» и функций TAS2R делает их редким примером сенсорной системы, которая может стать полноценным фармакологическим инструментом — от акушерства до онкологии. Следить стоит.