Создан первый мини-мозг человека с функциональным гематоэнцефалическим барьером

Новое исследование, проведенное командой под руководством экспертов из Cincinnati Children's, привело к созданию первого в мире человеческого мини-мозга с полностью функциональным гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ).

Этот значительный прорыв, опубликованный в журнале Cell Stem Cell, обещает ускорить понимание и улучшить лечение широкого спектра заболеваний мозга, включая инсульт, цереброваскулярные заболевания, рак мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и другие нейродегенеративные состояния.

"Отсутствие аутентичной модели ГЭБ человека было основным препятствием в изучении неврологических заболеваний," говорит ведущий автор исследования доктор Зиюань Го.

"Наш прорыв включает генерацию органоидов ГЭБ человека из плюрипотентных стволовых клеток человека, имитируя нейроваскулярное развитие человека для создания точного представления барьера в растущей, функционирующей мозговой ткани. Это важное достижение, поскольку используемые нами в настоящее время животные модели не точно отражают развитие мозга человека и функциональность ГЭБ."

Что такое гематоэнцефалический барьер?

В отличие от остальной части нашего тела, кровеносные сосуды в мозге имеют дополнительный слой плотно упакованных клеток, которые резко ограничивают размер молекул, способных проходить из кровотока в центральную нервную систему (ЦНС).

Правильно функционирующий барьер поддерживает здоровье мозга, предотвращая проникновение вредных веществ, при этом позволяя жизненно важным питательным веществам достигать мозга. Однако этот же барьер также препятствует проникновению многих потенциально полезных лекарств в мозг. Кроме того, несколько неврологических расстройств вызываются или усугубляются, когда ГЭБ формируется неправильно или начинает разрушаться.

Значительные различия между мозгом человека и животными привели к тому, что многие перспективные новые лекарства, разработанные с использованием моделей на животных, позже не оправдали ожиданий при испытаниях на людях.

"Теперь, благодаря биоинженерии стволовых клеток, мы разработали инновационную платформу на основе человеческих стволовых клеток, которая позволяет нам изучать сложные механизмы, управляющие функцией и дисфункцией ГЭБ. Это предоставляет беспрецедентные возможности для открытия новых лекарств и терапевтических вмешательств," говорит Го.

Преодоление давней проблемы

Исследовательские группы по всему миру стремятся разработать мозговые органоиды — крошечные растущие 3D-структуры, имитирующие ранние этапы формирования мозга. В отличие от клеток, выращиваемых в плоской лабораторной чашке, клетки органоидов связаны между собой. Они самоорганизуются в сферические формы и "общаются" друг с другом, как это делают человеческие клетки во время эмбрионального развития.

Cincinnati Children's был лидером в разработке других типов органоидов, включая первые в мире функциональные органоиды кишечника, желудка и пищевода. Но до сих пор ни одному исследовательскому центру не удавалось создать мозговой органоид, содержащий особый барьерный слой, обнаруженный в кровеносных сосудах мозга человека.

Называем их новыми моделями "BBB assembloids"

Исследовательская команда назвала свою новую модель "BBB assembloids". Их название отражает достижение, которое сделало этот прорыв возможным. Эти ассемблоиды комбинируют два различных типа органоидов: мозговые органоиды, которые воспроизводят мозговую ткань человека, и органоиды кровеносных сосудов, имитирующие сосудистые структуры.

Процесс комбинирования начался с мозговых органоидов диаметром 3-4 миллиметра и органоидов кровеносных сосудов диаметром около 1 миллиметра. В течение примерно месяца эти отдельные структуры слились в одну сферу диаметром чуть более 4 миллиметров (примерно 1/8 дюйма или примерно размером с семечко кунжута).

Описание изображения: процесс слияния двух типов органоидов для создания человеческого мозгового органоида, включающего гематоэнцефалический барьер. Авторство: Cincinnati Children's и Cell Stem Cell.

Эти интегрированные органоиды воссоздают многие сложные нейроваскулярные взаимодействия, наблюдаемые в мозге человека, но они не являются полными моделями мозга. Например, ткань не содержит иммунных клеток и не имеет соединений с остальной частью нервной системы организма.

Исследовательские команды Cincinnati Children's добились других успехов в слиянии и наслоении органоидов из различных типов клеток для создания более сложных "органоидов следующего поколения". Эти успехи помогли информировать новую работу по созданию мозговых органоидов.

Важно отметить, что ассемблоиды ГЭБ можно выращивать, используя нейротипичные человеческие стволовые клетки или стволовые клетки от людей с определенными заболеваниями мозга, таким образом отражая генные варианты и другие условия, которые могут привести к нарушению функционирования гематоэнцефалического барьера.

Начальное доказательство концепции

Чтобы продемонстрировать потенциальную полезность новых ассемблоидов, исследовательская команда использовала линию стволовых клеток, полученных от пациентов, чтобы создать ассемблоиды, которые точно воспроизводили ключевые особенности редкого мозгового состояния, называемого церебральной кавернозной мальформацией.

Этот генетический расстройство, характеризующийся нарушением целостности гематоэнцефалического барьера, приводит к образованию скоплений аномальных кровеносных сосудов в мозге, которые часто напоминают малину по внешнему виду. Расстройство значительно увеличивает риск инсульта.

"Наша модель точно воспроизвела фенотип заболевания, предоставляя новые данные о молекулярной и клеточной патологии цереброваскулярных заболеваний," говорит Го.

Потенциальные приложения

Соавторы видят множество потенциальных применений ассемблоидов ГЭБ:

• Персонализированный скрининг лекарств: Ассемблоиды ГЭБ, полученные от пациентов, могут служить аватарами для подбора терапии для пациентов на основе их уникальных генетических и молекулярных профилей.
• Моделирование заболеваний: Для ряда нейроваскулярных расстройств, включая редкие и генетически сложные состояния, отсутствуют хорошие модельные системы для исследований. Успех в создании ассемблоидов ГЭБ может ускорить разработку моделей мозговой ткани человека для большего числа состояний.
• Высокопроизводительное открытие лекарств: Масштабирование производства ассемблоидов может позволить более точный и быстрый анализ того, могут ли потенциальные лекарства для мозга эффективно пересекать ГЭБ.
• Тестирование экологических токсинов: Часто основанные на модельных системах животных, ассемблоиды ГЭБ могут помочь оценить токсические эффекты экологических загрязнителей, фармацевтических препаратов и других химических соединений.
• Разработка иммунотерапии: Исследуя роль ГЭБ в нейровоспалительных и нейродегенеративных заболеваниях, новые ассемблоиды могут поддерживать доставку иммунных терапий в мозг.
• Исследования биоинженерии и биоматериалов: Биомедицинские инженеры и специалисты по материалам могут воспользоваться наличием лабораторной модели ГЭБ для тестирования новых биоматериалов, средств доставки лекарств и стратегий тканевой инженерии.

"В целом, ассемблоиды ГЭБ представляют собой революционную технологию с широкими последствиями для нейронауки, открытия лекарств и персонализированной медицины," говорит Го.