Тихое прогрессирование означает "коренной перелом" в понимании рассеянного склероза

Прогрессирование инвалидности независимо от рецидивов (PIRA), иногда называемое "тихим прогрессированием", стало ключевым интегрирующим понятием в современном взгляде на рассеянный склероз (РС).

"Наблюдение, что прогрессирование может происходить без предшествующих рецидивов на ранних стадиях рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (РРРС), теперь подтверждено в нескольких когортных исследованиях и признано наиболее частой причиной прогрессирования у рецидивирующих пациентов," сказал Брюс Кри, MD, PhD, MAS, из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF). "Это наблюдение представляет собой кардинальное изменение в нашем понимании РС."

Тихое прогрессирование

В 2019 году Кри и его коллеги предложили термин "тихое прогрессирование", чтобы описать накопление инвалидности, не связанное с воспалительной активностью при РС, на основе данных перспективной когорты UCSF EPIC.

Группа изучала пациентов с рецидивирующим РС с длительным наблюдением и обнаружила, что рецидивы были связаны с временным увеличением инвалидности за 1 год (P=0,012), но не с подтвержденным прогрессированием инвалидности (P=0,551).

Кроме того, относительный объем мозга уменьшался быстрее у пациентов с прогрессированием инвалидности по сравнению с пациентами, у которых состояние оставалось стабильным.

Высокая эффективность терапии РС против клинических атак позволила оценить долгосрочные результаты, когда элементы очагового заболевания были подавлены, отметили исследователи. Это открыло дверь для фундаментального изменения мышления.

"Ранее считалось, что ухудшение инвалидности на ранних стадиях заболевания обусловлено рецидивами, и только позже оно считалось скрытым после значительного накопления инвалидности," отметил Кри.

"Эта двухэтапная модель является неправильной," подчеркнул он. "То, что мы называем вторично-прогрессирующим РС, очень вероятно, является тем же процессом, который происходит, когда рецидивирующая активность подавлена высокоэффективными противовоспалительными препаратами."

"Другими словами, вторично-прогрессирующий РС не является вторичным - прогрессирующее ухудшение инвалидности происходит параллельно с рецидивирующей активностью и может быть обнаружено на ранних стадиях заболевания," сказал Кри.

Определение PIRA

В 2023 году исследователи под руководством Людвига Каппоса, MD, из Базельского университета в Швейцарии, предложили гармонизированное определение PIRA для общего использования на основе систематического обзора литературы по PIRA.

"После первых описаний PIRA последовало множество исследований в различных группах пациентов с целью лучшего понимания этого нового явления," сказал соавтор Яннис Мюллер, MD, также из Базельского университета.

"Однако не существовало единого определения PIRA, что затрудняло сравнение и интерпретацию исследований," продолжил он. "Мы стремились обобщить текущие знания об этом явлении и предложить единые диагностические критерии для идентификации PIRA."

Каппос и его коллеги основали свои критерии на обзоре литературы из 48 исследований. Они оценили, что PIRA происходил примерно у 5% пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим РС ежегодно, вызывая 50% или более накопления инвалидности при РРРС. В отличие от ухудшения, связанного с рецидивами, доля PIRA увеличивалась с возрастом и длительностью заболевания.

Обзор подтвердил ранние выводы группы Кри и других. "PIRA отвечает за большую часть увеличения инвалидности с самых ранних стадий РС," сказал Мюллер.

"Это ставит под сомнение традиционное разделение рассеянного склероза на рецидивирующе-ремиттирующий и прогрессирующий фенотипы и поддерживает мнение о том, что оба механизма присутствуют у всех пациентов и на всех стадиях, с перекрытием воспалительных и нейродегенеративных аспектов заболевания," продолжил он. Признание этого явления может помочь разработать целевые и персонализированные терапии, добавил он.

Рекомендации по диагностике PIRA

Каппос и соавторы рекомендовали использовать комплексную меру, включающую функции верхних конечностей (например, тест на 9 отверстий), скорость ходьбы (тест на 25 футов) и когнитивное тестирование (скорость обработки информации, измеренная тестом символ-цифра).

Другие рекомендации включали использование наборов данных с запланированными, стандартизированными клиническими оценками с интервалами не более 12 месяцев и интерпретацию новых или увеличивающихся T2-очагов или очагов усиления гадолиния как признаков острой активности, временно связанных с клиническим событием, только если изображения получены в течение 90 дней.

Критерии для определения или диагностики PIRA при как рецидивирующе-ремиттирующем, так и прогрессирующем РС должны включать базовый референтный показатель, обновляемый с клиническими событиями, классификацию ухудшения как связанного с PIRA только в случае, если оно отличается от рецидивов, подтвержденных исследователем, подтверждение очевидного ухудшения инвалидности через 6-12 месяцев после начального ухудшения и требование для устойчивого PIRA в течение 12-24 месяцев, добавили Каппос и коллеги.

Заключение

С момента введения термина "тихое прогрессирование" PIRA изучался с различных точек зрения. Одно исследование показало, что пациенты с РС, у которых PIRA возникало вскоре после первого демиелинизирующего события, с большей вероятностью испытывали неблагоприятные долгосрочные исходы инвалидности. Другое исследование сообщило, что у пациентов с педиатрическим началом РС наблюдался PIRA, когда они были относительно молоды. Исследователи также предположили, что сывороточный глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) может быть прогностическим биомаркером для PIRA, как и атрофия спинного мозга.

Понимание PIRA имеет глубокое значение, отметил Кри.

"Если препарат может эффективно предотвратить возникновение PIRA при рецидивирующем РС, его использование, по всей вероятности, предотвратит начало того, что мы называем вторично-прогрессирующим РС," сказал он. "Клинические испытания, нацеленные на PIRA в качестве первичной конечной точки, еще не были успешно проведены, но представляют собой новый рубеж для оценки терапевтической эффективности."