Улучшение митохондрий обращает скопление белков при старении и Альцгеймере

Уже давно известно, что отличительной чертой болезни Альцгеймера и большинства других нейродегенеративных заболеваний является образование нерастворимых белковых агрегатов в мозге. Даже при нормальном старении без заболеваний происходит накопление нерастворимых белков.

На сегодняшний день подходы к лечению болезни Альцгеймера не учитывали вклад нерастворимости белков как общего явления, а сосредотачивались на одном или двух нерастворимых белках. Недавно исследователи из Института Бака завершили систематическое исследование на червях, которое рисует сложную картину взаимосвязей между нерастворимыми белками при нейродегенеративных заболеваниях и старении. Кроме того, работа показала интервенцию, способную обратить токсические эффекты агрегатов путем улучшения здоровья митохондрий.

"На основе наших открытий можно предположить, что нацеливание на нерастворимые белки может предоставить стратегию для предотвращения и лечения различных возрастных заболеваний", - сказал Эдвард Андертон, доктор философии, постдокторант в лаборатории Гордона Литгоу и один из первых авторов исследования, опубликованного в журнале GeroScience.

"Наше исследование показывает, как поддержание здоровых митохондрий может бороться с агрегацией белков, связанной как со старением, так и с болезнью Альцгеймера", - сказал Маниш Чамоли, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Гордона Литгоу и Джули Андерсен, и один из первых авторов исследования. "Улучшая здоровье митохондрий, мы можем потенциально замедлить или обратить эти вредные эффекты, предлагая новые способы лечения как старения, так и возрастных заболеваний."

Результаты подтверждают гипотезу геронтологии

Сильная связь между нерастворимыми белками, способствующими нормальному старению и заболеваниям, также поддерживает более широкую картину того, как происходят старение и связанные с ним заболевания.

"Мы бы утверждали, что эта работа действительно поддерживает гипотезу геронтологии, согласно которой существует общий путь как к болезни Альцгеймера, так и к самому старению. Старение вызывает заболевание, но факторы, которые приводят к заболеванию, возникают очень рано," - сказал Гордон Литгоу, доктор философии, профессор Бака, вице-президент по академическим вопросам и старший автор исследования.

Тот факт, что команда обнаружила ядро нерастворимого протеома, обогащенное многочисленными белками, которые ранее не рассматривались, создает новые цели для исследований, сказал Литгоу. "В некотором смысле это поднимает вопрос о том, следует ли нам рассматривать, как выглядит болезнь Альцгеймера у очень молодых людей," - сказал он.

За пределами амилоида и тау

Большинство исследований болезни Альцгеймера до сих пор были сосредоточены на накоплении двух белков: амилоид бета и тау. Однако в этих нерастворимых агрегатах на самом деле тысячи других белков, сказал Андертон, и их роль в болезни Альцгеймера была неизвестна. Кроме того, их лаборатория и другие наблюдали, что во время нормального процесса старения без заболевания также происходит накопление нерастворимых белков. Эти нерастворимые белки от старых животных, когда смешаны с амилоидом бета в пробирке, ускоряют агрегацию амилоида.

Команда задала себе вопрос, в чем связь между накоплением агрегатов Альцгеймера и старением без заболевания. Сосредоточившись на амилоиде бета, они использовали штамм микроскопического червя Caenorhabditis elegans, давно используемый в исследованиях старения, который был генетически модифицирован для производства человеческого амилоидного белка.

Андертон сказал, что команда подозревала, что амилоид бета может вызывать некоторую степень нерастворимости других белков. "Мы обнаружили, что амилоид бета вызывает массивную нерастворимость, даже у очень молодых животных," - сказал Андертон. Они обнаружили, что существует подмножество белков, которые, по-видимому, очень уязвимы к нерастворимости, либо из-за добавления амилоида бета, либо во время нормального процесса старения. Они назвали это уязвимое подмножество "ядром нерастворимого протеома".

Команда также продемонстрировала, что ядро нерастворимого протеома наполнено белками, которые уже были связаны с различными нейродегенеративными заболеваниями, помимо болезни Альцгеймера, включая болезнь Паркинсона, Хантингтона и прионные болезни.

"Наше исследование показывает, что амилоид может действовать как двигатель этого нормального старческого агрегирования," - сказал Андертон. "Теперь у нас есть ясные доказательства, думаю, впервые, что как амилоид, так и старение влияют на одни и те же белки аналогичным образом. Это вполне возможно порочный круг, где старение вызывает нерастворимость, и амилоид бета также вызывает нерастворимость, и они просто усиливают друг друга."

Амилоидный белок очень токсичен для червей, и команда хотела найти способ обратить эту токсичность. "Поскольку сотни митохондриальных белков становятся нерастворимыми как во время старения, так и после экспрессии амилоида бета, мы подумали, если мы можем улучшить качество митохондриальных белков с помощью соединения, то, возможно, мы сможем обратить некоторые негативные эффекты амилоида бета," - сказал Андертон. Именно это они и обнаружили, используя уролитин А, естественный метаболит, образующийся в кишечнике, когда мы едим малину, грецкие орехи и гранаты, который, как известно, улучшает функцию митохондрий: он значительно задерживал токсические эффекты амилоида бета.

"Что было очевидно из наших данных, так это важность митохондрий," - сказал Андертон. Один из выводов, по словам авторов, заключается в том, что здоровье митохондрий критично для общего здоровья. "Митохондрии имеют сильную связь со старением. У них есть сильная связь с амилоидом бета," - сказал он. "Я думаю, что наше исследование одно из немногих, которое показывает, что нерастворимость и агрегация этих белков может быть связью между двумя процессами."

"Поскольку митохондрии так важны для всего этого, один из способов разорвать порочный круг упадка - это заменить поврежденные митохондрии новыми митохондриями," - сказал Литгоу. "А как это сделать? Нужно заниматься физическими упражнениями и придерживаться здоровой диеты."