Витамин K₂ по-новому: как “сырный” микроб научил учёных делать витамины дешевле и экологичнее

Команда из Rice University выяснила, почему бактерии Lactococcus lactis (та самая безопасная «рабочая лошадка» сыров и кефира) упрямо не хотят производить слишком много предшественника витамина K₂ — и как аккуратно «снять ограничители». Оказалось, клетки балансируют между пользой (кинноны нужны для энергии) и токсичностью (их избыток запускает окислительный стресс). Учёные собрали суперчувствительный биосенсор, «перекинули провода» в пути синтеза и подключили математическую модель. Вывод: мешают две «шторки» сразу — встроенная регуляция пути и нехватка исходного субстрата; плюс важна даже очерёдность генов на ДНК. Если настроить три ручки вместе (субстрат → ферменты → порядок генов), потолок выхода можно поднять. Работа вышла в mBio 11 августа 2025 года. 

Фон исследования

• Зачем всем витамин K₂. Менахиноны (витамин K₂) важны для свёртывания крови, здоровья костей и, вероятно, сосудов. Спрос на добавки растёт, а классический химсинтез — дорогой и не самый «зелёный». Логичный выход — делать K₂ ферментацией на безопасных пищевых бактериях.
• Почему именно Lactococcus lactis. Это «рабочая лошадка» молочной индустрии со статусом GRAS. Её легко культивировать, она безопасна и уже применяется в еде — идеальная база, чтобы превратить микроб в биофабрику витаминов.
• Где реальный тупик. Путь биосинтеза K₂ идёт через реактивные хиноновые промежуточные продукты. Они с одной стороны нужны клетке (энергетика, перенос электронов), а с другой — в избытке становятся токсичными (окислительный стресс). Поэтому, даже если «подкрутить» ферменты, клетка сама ставит ограничители на скорость потока.
• Чего не хватало раньше.
  • Точных измерений нестабильных промежуточных метаболитов — их трудно «поймать» стандартными методами.
  • Понимания, упирается ли низкий выпуск в регуляцию пути, в нехватку исходного субстрата или… в архитектуру оперона (порядок генов на ДНК), о которой часто забывают.
• Зачем эта работа. Авторам нужно было:
  1. создать чувствительный биосенсор, чтобы наконец измерять «скользкие» промежуточные;
  2. собрать модель всего каскада и выяснить, где настоящие «узкие места»;
  3. проверить, как на выпуск влияют три ручки сразу — подача субстрата, уровни ключевых ферментов и порядок генов — и можно ли, согласованно крутя их, пробить природный потолок.
• Практический смысл. Если понимать, где именно микроб «сам себя тормозит», можно спроектировать штаммы, которые дают больше витамина при тех же ресурсах, а производство сделать дешевле и экологичнее. Это полезно и для других путей, где «полезные» хиноны на грани токсичности — от витаминов до предшественников лекарств.

Что именно сделали

• Поймали невидимый промежуточный продукт. Предшественник, из которого собираются все формы витамина K₂ (менахинона), очень нестабилен. Чтобы его «увидеть», сделали кастомный биосенсор в другой бактерии — чувствительность выросла в тысячи раз, и для измерений хватило простой лабораторной оснастки. 
• Покрутили генетику и сверили с моделью. Исследователи меняли уровни ключевых ферментов пути и сравнивали фактический выпуск предшественника с прогнозами модели. Пока модель считала, что субстрата «бесконечно», всё расходилось. Стоило учесть истощение старта, предсказания «встали» на место: упираемся не только в ферменты, но и в сырьё для пути. 
• Нашли роль «архитектуры» ДНК. Даже порядок генов ферментного каскада влияет на уровень нестабильного промежуточного продукта. Перекомпоновка дала ощутимые сдвиги — значит, эволюция использует и геометрию генома как регулятор. 

Главные выводы простым языком

• L. lactis поддерживает уровень предшественника ровно настолько, чтобы жить и расти, не переходя в зону токсичности. Просто «добавить ферментов» — не помогает, если не хватает субстрата: это как ставить больше противней для печенья, не пополняя муку. 
• Производственный «потолок» задают две вещи вместе: внутренняя регуляция пути и доступность исходника. Плюс поверх всего — порядок генов в опероне. Тюнинг трёх уровней сразу позволяет выйти за природный лимит. 

Зачем это нужно

• Витамин K₂ важен для свёртывания крови, костей и, вероятно, здоровья сосудов. Сейчас его получают химсинтезом или извлечением из сырья — это дорого и не слишком экологично. Инженерия безопасных пищевых бактерий даёт шанс делать K₂ ферментацией — дешевле и «зеленее». 
• Понимание где «тормоза» в пути синтеза — это карта для производителей: можно создавать штаммы, которые дают больше витамина на том же количестве корма и площадей, а в перспективе — даже пробиотики, синтезирующие K₂ прямо в изделии или в кишечнике (строго под регуляцией, разумеется). 

Цитаты

• «Витамин-продуцирующие микробы могут изменить питание и медицину, но сначала нужно расшифровать их внутренние “стоп-краны”», — говорит соавтор Каролин Ахо-Франклин (Rice University). 
• «Когда мы учли истощение субстрата, модель наконец совпала с экспериментом: клетки бьются о естественный потолок, когда исходник заканчивается», — добавляет Олег Игошин. 

Что это значит для индустрии — по пунктам

• Инструменты: теперь есть биосенсор для тонкого контроля и модель, которая правильно считает «узкие места». Это ускоряет цикл «спроектировал → проверил».
• Стратегия масштабирования: не гонитесь за одним «суперферментом». Настраивайте три ручки: подача субстрата → уровни ферментов → порядок генов. Так шансы пробить природный предел выше. 
• Переносимость: принципы баланса «выгода/токсичность» для хинонов актуальны и в других микробах и путях — от витаминов до антибиотиков: слишком много реактивных промежуточных — и рост падает. 

Где осторожность

Это фундаментальная работа на безопасной пищевой бактерии и в лабораторных условиях. До цеха — ещё вопросы: стабильность штамма, регуляторика для «функциональных» продуктов, экономика масштабирования. Но дорожная карта — где крутить и что мерить — уже есть. 

Итог

Чтобы микроб делал больше витамина, мало «дать газу» одному ферменту — важно подвести топливо и правильно собрать проводку. Исследование в mBio показывает, как совместно настраивать субстрат, гены и регуляцию, чтобы превратить Lactococcus lactis в зелёную фабрику K₂ — и сделать витамины дешевле и чище. 

Источник: Li S. и соавт. The growth benefits and toxicity of quinone biosynthesis are balanced by a dual regulatory mechanism and substrate limitations, mBio, 11 августа 2025. doi.org/10.1128/mbio.00887-25.