«Одна молекула вместо двух»: из «тонгкат али» получили прототип лекарства от подагры с двойным действием

У учёных получилась редкая вещь для терапии подагры: одна молекула, которая и снижает уровень мочевой кислоты, и одновременно гасит воспаление в суставе. Исследователи стартовали не с нуля — отправной точкой стал природный компонент из растения Eurycoma longifolia (его ещё называют «тонгкат али»). После фенотипического скрининга и многокруговой оптимизации структуры команда синтезировала 64 производных и вывела кандидата под номером 32, который в доклинических моделях показал эффективность на уровне лучших средств, но при этом с более благоприятным профилем безопасности. Статья вышла в Nature Communications 12 августа 2025 года. 

Фон исследования

По глобальным оценкам, к 2020 г. с подагрой жили ~56 млн человек; за последние десятилетия распространённость и заболеваемость повышались. Болезнь чаще у мужчин и пожилых и тесно связана с метаболическими коморбидностями.

• Ключевая биология: NLRP3 → IL-1β. Приступ запускают кристаллы моноурата натрия в суставе: они активируют инфламмасому NLRP3, что приводит к высвобождению IL-1β и мощному нейтрофильному воспалению. Поэтому NLRP3 — одна из главных противовоспалительных мишеней при подагре. 
• Две линии терапии сегодня. (1) Долгосрочное снижение мочевой кислоты: ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол, фебуксостат) и урикозурики (ингибиторы URAT1 и др.). (2) Купирование приступов: НПВП, колхицин, ГКС; ACR-2020 рекомендует «treat-to-target» <6 мг/дл. Но нередко требуется несколько препаратов сразу. 
• Почему урикозурики важны. Большая часть урата после фильтрации в клубочках реабсорбируется в проксимальном канальце — главным образом через переносчики URAT1 и GLUT9; участвуют и OAT4, ABCG2 и др. Блокада этих путей повышает выведение урата. 
• Ограничения существующих средств. У урикозурика лезинурада отмечались дозозависимые почечные НЯ; препарат в итоге сняли с рынков США (2019) и ЕС (2020). По фебуксостату после тревожных сигналов в старых исследованиях более новая FAST-trial показала отсутствие повышения общей смертности vs аллопуринола — дискуссия о профиле безопасности продолжается. 
• Логика «двух мишеней в одной молекуле». Идеал — агент, который одновременно снижает урат (через URAT1/GLUT9/OAT4) и гасит воспаление (через NLRP3). Это может уменьшить полипрагмазию и лекарственные взаимодействия. До сих пор такие «полифармакологические» кандидаты были редки. 
• Почему именно Eurycoma longifolia (тонгкат али). Это растение известно разнородной фармакологической активностью; для подагры у него описывали урат-снижающий эффект у животных и ингибирование уратного транспорта (URAT1) отдельными компонентами — хороший источник «натуральных скелетов» для дизайна. 
• Что добавляет текущая работа. Авторы Nature Communications (12 августа 2025) взяли β-карболин-1-пропионовую кислоту из E. longifolia и через фенотипический скрининг/структурную оптимизацию создали 64 производных. Лид-кандидат соединение 32 показал у мышей снижение мочевой кислоты (на уровне фебуксостата, лучше лезинурада/бензбромарона) и подавление NLRP3-зависимого воспаления в модели острого артрита — то есть именно тот желанный «двойной механизм».

Что сделали

Авторы взяли β-карболин-1-пропионовую кислоту из E. longifolia и спроектировали серию производных под «двойную» фармакофору: одновременно бить по переносчикам мочевой кислоты в почках (чтобы ускорять её выведение) и по NLRP3-инфламмасоме (ключевому запускателю воспаления при подагре). В результате соединение 32 стало лидером: оно подавляет реабсорбцию урата через URAT1, GLUT9 и OAT4 (то есть работает как мощный урикозурик) и параллельно тормозит активацию NLRP3, уменьшая выброс IL-1β — главного «медиатора» болезненного приступа.

Результаты в моделях

• В мышиных моделях гиперурикемии кандидат снижал мочевую кислоту сопоставимо с фебуксостатом и заметно лучше лезинурада и бензбромарона; при этом в тестах по отдельным мишеням IC₅₀ для URAT1 у «32» оказалась вдвое ниже, чем у лезинурада (3,81 против 6,88 мкМ). 
• В крысиной модели острого подагрического артрита препарат уменьшал NLRP3-опосредованное воспаление. 
• По безопасности: отрицательные тесты на hERG-кардиотоксичность, пероральная биодоступность у крыс ~53%, переносимость доз свыше 1000 мг/кг у мышей и отсутствие повреждения органов при длительном введении высоких доз. Это лучше контрольных препаратов, известных проблемными профилями. 

Почему это важно

Сегодняшняя терапия подагры обычно делится на два направления:

1. Длительное снижение мочевой кислоты (ингибиторы ксантиноксидазы, например аллопуринол или фебуксостат, и урикозурики вроде URAT1-ингибиторов).
2. Купирование приступов (НПВП, колхицин, стероиды).

Но у классических средств есть минусы: у фебуксостата и аллопуринола — нежелательные эффекты и слабая помощь при остром приступе; у лезинурада были предупреждения о нефротоксичности, из-за чего его в итоге сняли с ряда рынков. Поэтому одна молекула, которая одновременно выводит урат и блокирует воспалительный каскад NLRP3, — потенциальный способ уменьшить полипрагмазию, снизить лекарственные взаимодействия и токсичность. 

Немного контекста: что за мишени

• URAT1/GLUT9/OAT4 — главные белки-переносчики, отвечающие за обратное всасывание мочевой кислоты в почках; их блокада повышает выведение урата. 
• NLRP3-инфламмасома — внутриклеточный «сигнальный узел», который при контакте с кристаллами моноурата натрия запускает каскад воспаления и выделение IL-1β; именно он делает приступ подагры таким бурным. 

Ограничения и что дальше

Важно подчеркнуть: все результаты пока доклинические (мыши и крысы). Переносимость и эффективность у людей ещё предстоит проверить в фазах I–III клинических испытаний, включая оценку влияния на почки и сердечно-сосудистые риски у пациентов с коморбидностью, которая при подагре встречается часто. Тем не менее работа задаёт новую стратегию — рационально спроектированная полифармакология на основе природных скелетов — и добавляет в «портфель» перспективный кандидат для дальнейшей разработки. 

Источник: Nature Communications, 12 августа 2025 г.: Discovery of multi-target anti-gout agents from Eurycoma longifolia Jack through phenotypic screening and structural optimization.