Генетический анализ при беременности

Цель генетического тестирования - дать будущим родителям понятную оценку вероятностей врождённых аномалий и, при необходимости, получить точный диагноз у плода. Скрининговые методы показывают риск, а диагностические методы подтверждают или исключают заболевание. Принципиально важно заранее проговорить границы каждого теста и понимать, что ни один скрининг не равен диагнозу. ACOG подчёркивает, что выбор теста должен быть информированным и добровольным. [1]

Современный подход рекомендует обсуждать со всеми беременными как варианты скрининга, так и диагностики, независимо от возраста и исходного риска. Это уравнивает доступ к технологиям и позволяет строить индивидуальную траекторию обследований. При этом у пациента есть право отказаться от любого теста после консультации. [2]

В практическом плане рекомендуется выбрать один согласованный путь скрининга, а не складывать несколько независимых схем, чтобы не повышать долю ложноположительных результатов и не создавать противоречивых выводов. Это особенно важно при сочетании биохимических алгоритмов и анализа свободной ДНК плода из крови матери. [3]

Необходимо помнить о «остаточном риске» даже при отрицательном скрининговом результате. Отрицательный ответ снижает вероятность, но не исключает заболевание полностью; величина остаточного риска зависит от чувствительности теста и исходной распространённости состояния. Обсуждение этого вопроса - часть обязательного консультирования. [4]

Что рекомендуют всем: варианты скрининга и базовые сроки

Наиболее точным скрининговым методом на трисомии 21, 18, 13 считается анализ клеточной-свободной ДНК плода из крови матери, который выполняют с конца 1 триместра. Тест характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью, но сохраняет вероятность ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Его нельзя трактовать как диагноз. [5]

Альтернативами являются комбинированные биохимико-ультразвуковые алгоритмы 1 триместра и биохимический скрининг 2 триместра. Эти подходы имеют более низкую точность по сравнению с анализом клеточной-свободной ДНК, но остаются приемлемыми вариантами по медицинским, организационным или финансовым причинам. Выбор должен учитывать сроки гестации, доступность и предпочтения семьи. [6]

Отдельно всем беременным рекомендуется ультразвуковое исследование 2 триместра для поиска структурных аномалий. Анатомическое сканирование выявляет пороки развития, которые могут сочетаться с хромосомными нарушениями или возникать изолированно, поэтому оно добавляется к любой выбранной модели скрининга. [7]

Если скрининг показал высокий риск, если выявлены структурные аномалии на ультразвуковом исследовании или если лаборатория выдала «невыполнимый» результат, необходимо предложить генетическое консультирование и соответствующую диагностику. Неинформативные ответы по анализу клеточной-свободной ДНК связаны с более высоким риском анеуплоидий и требуют обсуждения инвазивного подтверждения. [8]

Таблица 1. Основные скрининговые опции и ориентировочные сроки

Когда лучше не делать некоторые анализы

Рутинное скринирование микроделеций с помощью анализа клеточной-свободной ДНК пока не рекомендовано из-за недостаточной валидированности и низкой положительной прогностической ценности в общей популяции. То же относится к попыткам использовать этот анализ для поиска редких аномалий генома вне спектра стандартных трисомий. [10]

Скрининг одиночных генетических заболеваний по клеточной-свободной ДНК на сегодняшний день также не рекомендуется как стандарт беременности. Технология существует, но доказательств точности и клинической полезности в широкой популяции недостаточно, поэтому использование должно ограничиваться исследованиями и особыми клиническими сценариями. [11]

Для многоплодной беременности точность анализа клеточной-свободной ДНК по трисомии 21 близка к максимальной, однако остаются вопросы интерпретации при низкой доле фетальной ДНК или феномене «исчезающего» близнеца. В таких ситуациях консультация специалиста по пренатальной диагностике и осторожная трактовка результатов особенно важны. [12]

Отдельный частный случай - генотипирование резус-D плода по клеточной-свободной ДНК у резус-отрицательных беременных. В 2024 году выпущены рекомендации использовать этот тест для рационального распределения анти-D-иммуноглобулина при дефиците препарата. В обычной ситуации рутинного применения без дефицита ресурса тест в ряде систем здравоохранения пока не входит в стандарт. [13]

Таблица 2. Скрининг, который обычно не рекомендуют выполнять рутинно

Диагностика: когда нужен точный ответ

Если скрининг показал высокий риск или ультразвуковое исследование выявило порок развития, предлагаются инвазивные методы диагностики. Хорионическая биопсия проводится в 1 триместре, амниоцентез - со 2 триместра. Эти процедуры дают материал для кариотипа, микроматричного анализа и, при показаниях, секвенирования. Выбор метода зависит от срока, клинической задачи и обсуждения рисков. [15]

Риск потери беременности после современных инвазивных процедур ниже, чем считалось раньше, и в сопоставимых когортах близок к фоновому. Для амниоцентеза в мета-анализах оценивается на уровне десятых долей процента. Ключевое значение имеет опыт оператора и соблюдение техники под контролем ультразвукового исследования. [16]

При наличии структурных аномалий у плода в качестве первичного диагностического теста рекомендуется хромосомный микроматричный анализ, который превосходит стандартный кариотип по выявлению клинически значимых копийных вариантов. Если микроматричный анализ не выявил причину, а аномалии сохраняются, обсуждают секвенирование экзома по клиническим показаниям. [17]

Даже при отсутствии ультразвуковых аномалий семьи, желающие максимально расширить объём диагностической информации, могут рассмотреть инвазивный тест с микроматричным анализом после полноценного консультирования. Это допустимый путь при понимании потенциала варианта неопределённого значения и необходимости посттестового сопровождения. [18]

Таблица 3. Диагностические методы

Тесты на носительство: что важно обсудить ещё до беременности

Тестирование на носительство наследственных болезней имеет смысл проводить до наступления беременности, однако оно допустимо и во время неё. Минимальный набор, который следует предлагать всем, включает муковисцидоз, спинальную мышечную атрофию и гемоглобинопатии. При положительном результате у одного из партнёров необходимо протестировать второго. [20]

Скрининг на гемоглобинопатии рекомендуется проводить всем беременным вне зависимости от происхождения, используя общий анализ крови и методы, позволяющие выявить нарушения синтеза гемоглобина. Такой подход упростил выявление скрытых носителей и помогает вовремя предложить диагностику плоду при риске тяжёлой анемии. [21]

Скрининг на синдром ломкой Х-хромосомы рекомендуют женщинам с семейным анамнезом соответствующих состояний или при преждевременной недостаточности яичников. Это позволяет выявлять носительниц премутации и правильно выстраивать пренатальную диагностику. [22]

Расширенные панели на десятки и сотни генов применяют по желанию пары после консультирования. ACMG предлагает стратифицировать заболевания по тяжести и частоте, а также обсуждать «остаточный риск», если в панели заболевание не обнаружено. При положительном результате у обоих партнёров обсуждаются репродуктивные опции, включая преимплантационную диагностику и пренатическое подтверждение. [23]

Таблица 4. Универсальный минимум и «по показаниям» в скрининге носительства

Как интерпретировать результаты скрининга

Положительный скрининговый результат означает повышенную вероятность, а не диагноз. Следующий шаг - предложение диагностического теста для подтверждения или исключения нарушения. Вероятность подтверждения зависит от положительной прогностической ценности, которая увеличивается с возрастом матери и исходной частотой состояния в популяции. [25]

Отрицательный скрининговый результат снижает риск, но не исключает заболевание полностью. Семье стоит проговорить понятие «остаточного риска» и помнить о нередких ситуациях, когда ультразвуковое исследование выявляет пороки развития при отрицательном анализе клеточной-свободной ДНК. В таких случаях диагностический тест обсуждается независимо от прошедшего скрининга. [26]

Неинформативный ответ анализа клеточной-свободной ДНК связан с более высокой частотой хромосомных аномалий и требует повторного тестирования или прямой диагностики с консультированием. Причинами могут быть низкая доля фетальной ДНК, особенности плаценты или технические факторы. Решение принимают индивидуально с учётом срока и клинической картины. [27]

В многоплодной беременности и при донорских ооцитах возможны нюансы интерпретации, включая влияние доли фетальной ДНК каждого плода и риск при феномене «исчезающего» близнеца. Эти ситуации требуют обсуждения с профильным специалистом, особенно при планировании инвазивного подтверждения. [28]

Таблица 5. Положительная прогностическая ценность анализа клеточной-свободной ДНК: принципиальные факторы

Безопасность процедур, сроки и подготовка

Хорионическая биопсия выполняется в 10-13 недель при необходимости раннего диагноза или при выявлении ранних маркёров на ультразвуковом исследовании. Амниоцентез проводят обычно после 15 недели. Обе процедуры выполняются под контролем ультразвукового исследования и требуют соблюдения стерильной техники и наблюдения после вмешательства. [30]

Современные данные показывают, что добавочный риск потери беременности после амниоцентеза или хорионической биопсии ниже прежних оценок, составляя десятые доли процента при правильной технике и опыте специалиста. Это важный аргумент в пользу взвешенного выбора в ситуациях, где цена диагностической неопределённости высока. [31]

При наличии пороков развития оптимальным является переход к диагностике и расширенному генетическому анализу, начиная с микроматричного исследования. При отрицательном результате и сохраняющемся подозрении на моногенную природу обсуждается секвенирование экзома по показаниям, что повышает диагностическую отдачу. [32]

План наблюдения дополняют повторные ультразвуковые исследования, а при необходимости - консультации кардиолога, невролога и других специалистов для оценки прогноза и подготовки к родоразрешению и постнатальной помощи. Решения принимаются мультидисциплинарно. [33]

Таблица 6. Сроки и материал для основных тестов

Алгоритм действий в типичных клинических сценариях

Если семья хочет ранний и максимально точный скрининг на частые трисомии, целесообразно начать с анализа клеточной-свободной ДНК после 10 недель. При высоком риске по результату теста или при выявлении пороков развития на любом этапе рекомендуется обсудить инвазивное подтверждение. [35]

Если семья предпочитает биохимический подход, можно выбрать комбинированный алгоритм 1 триместра с последующим анатомическим сканированием. Не следует накладывать независимые скрининги друг на друга, чтобы не повысить долю ложноположительных результатов и не усложнить интерпретацию. [36]

При выявлении пороков развития на ультразвуковом исследовании целесообразно переходить к диагностике с микроматричным анализом. Если микроматричный анализ отрицателен, а фенотип указывает на моногенное заболевание, обсуждается секвенирование экзома. Такой каскад повышает результативность и экономит время. [37]

Параллельно стоит закрыть вопросы носительства: минимальный универсальный набор выполняют один раз в жизни, а при обнаружении носительства у одного партнёра тестируют второго. При совпадении носительства обсуждают раннюю диагностику плода и возможные репродуктивные шаги. [38]

Таблица 7. Сценарии и следующий шаг

Ключевые выводы для практики

1. Всем беременным необходимо предложить один согласованный путь скрининга и анатомическое ультразвуковое исследование 2 триместра. Диагностику предлагают при высоком риске или выявленных аномалиях. [40]
2. Анализ клеточной-свободной ДНК - самый точный скрининг на частые трисомии, но он не заменяет диагностику и не исключает все возможные нарушения. [41]
3. При пороках развития первичным диагностическим тестом служит микроматричный анализ; секвенирование экзома обсуждают по показаниям. [42]
4. Минимальный скрининг носительства включает муковисцидоз, спинальную мышечную атрофию и гемоглобинопатии для всех; синдром ломкой Х-хромосомы - по показаниям. [43]
5. Рутинный скрининг микроделеций и одиночных генов по клеточной-свободной ДНК не рекомендуется; возможны исключения в специальных условиях, например при дефиците анти-D для резус-D генотипирования плода. [44]