Сердечные гликозиды и негликозидные кардиотонические средства

Более 200 лет тому назад сердечные гликозиды стали первыми средствами с положительным инотропным действием. В настоящее время известно большое количество сердечных гликозидов. Однако в повседневной практике используются только три препарата: строфантин, ландыша гликозид и дигоксин. Дигоксин применяется для лечения хронической сердечной недостаточности в кардиологической практике. Сердечные гликозиды обладают способностью не только увеличивать силу сокращения миокарда у больных с сердечной недостаточностью, но и уменьшать частоту сокращения желудочков при фибрилляции и трепетании предсердий, оказывая в этих ситуациях антиаритмическое действие. В анестезиологии в качестве инотропных средств применяются только два ЛС: строфантин и ландыша гликозид. Объясняется это тем, что оба агента обладают сильным, быстрым и сравнительно управляемым действием, т.е. теми свойствами, которые необходимы в экстренных ситуациях, характерных для анестезиологической практики.

В качестве антиаритмического средства чаще применяется дигоксин, т.к. он обладает более выраженным влиянием на АВ проводимость, чем строфантин-К и ландыша гликозид.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Механизм положительного инотропного эффекта сердечных гликозидов заключается в высокоспецифичном торможении Na+/K+-ATa3bi в миокарде, что приводит к увеличению содержания внутриклеточного Na+ и активации обмена ионов Na+ и Са2+. Вследствие этого происходит повышение внутриклеточного содержания ионов Са2+, который устраняет тропомиозиновую депрессию актомиозина, следствием чего и является увеличение силы сокращения миофибрилл. Кроме того, сердечные гликозиды влияют и на уровень внутриклеточного К+, играющего важную роль в синтезе макроэргов, сократительных белков, в поляризации клеточных мембран и ликвидации клеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза. Рассмотренные механизмы воздействия сердечных гликозидов на обмен кальция, натрия, калия и энергетический баланс клеток являются основой их кардиотонического действия.

Действие сердечных гликозидов на электрофизиологические свойства клеток сердца опосредуется как прямым, так и непрямым эффектом ЛС. Прямой эффект сердечных гликозидов на ткань предсердий заключается в увеличении продолжительности потенциала действия (ППД). Непрямой эффект проявляется в повышении эфферентной активности блуждающего нерва и связанном с ним урежении сердечного ритма. Ткань предсердий очень чувствительна к непрямому действию сердечных гликозидов вследствие своей высокой чувствительности к АХ. В предсердной ткани АХ значительно снижает эффективный рефрактерный период (ЭРП), подавляет автоматизм и уменьшает ППД. В результате повышения потенциала покоя поверхностной мембраны происходит гиперполяризация ткани, вследствие чего снижается скорость проведения импульсов. В терапевтических дозах за счет преобладания непрямого действия сердечных гликозидов вызывают уменьшение в ткани предсердий ЭРП и ППД, несмотря на то что прямое влияние их направлено на снижение потенциала покоя мембраны и увеличение ППД. Этим же механизмом АХ оказывает действие на ткань АВ узла, в результате чего снижается скорость нарастания и амплитуда потенциала действия в ткани АВ узла. Следствием этого эффекта является ухудшение проводимости и выраженное увеличение ЭРП. Волокна Пуркинье и миокард желудочков менее чувствительны к АХ, и активация блуждающего нерва при применении сердечных гликозидлв оказывает на эти ткани меньшее влияние.

При назначении сердечных гликозидов на ЭКГ наблюдается снижение частоты сердечного ритма, удлинение интервала Р-R и укорочение интервала Q-Т.

При лечении мерцания предсердий основная цель заключается в снижении частоты возбуждения желудочков. Это достигается за счет прямого действия дигоксина на АВ узел (удлинение ЭРП, вследствие чего меньшее количество импульсов возбуждения достигает желудочков и происходит снижение частоты возбуждения желудочков), а также вторичного эффекта, вызывающего повышение АД в результате увеличения МОС. Это вызывает повышение тонуса блуждающего нерва и снижение влияния симпатической нервной системы. Повышение тонуса блуждающего нерва укорачивает рефрактерный период в ткани предсердий, что приводит к дальнейшему увеличению частоты их возбуждений. В результате этого импульсы возбуждения приходят в АВ узел с высокой частотой, но большая часть их затухает в результате пониженной возбудимости клеток АВ узла, а рефрактерный период значительно удлинен, поэтому частота сокращений желудочков уменьшается.

Все сердечные гликозиды действуют на сердце качественно одинаково.

Результатом действия СГ на сердечную мышцу являются следующие основные терапевтические эффекты:

• увеличение МОС; о разгрузка венозной части большого круга кровообращения;
• увеличение диуреза (за счет увеличения ПК); в уменьшение отеков (за счет ликвидации застоя в венах большого круга кровообращения);
• улучшение кровоснабжения сердца (за счет уменьшения остаточного объема крови и снижения ее давления на стенку желудочков во время диастолы);
• улучшение газообмена и устранение отека легких (увеличение кровотока в большом круге кровообращения способствует разгрузке малого круга и снижению давления в его сосудах); в уменьшение и устранение одышки (за счет возрастания содержания кислорода и снижения концентрации СО2 в артериальной крови снижается возбудимость дыхательного центра);
• повышение тонуса коронарных артерий;
• нормализация синусового ритма при мерцании и трепетании предсердий.

Фармакокинетика

Строфантин-К и ландыша гликозид являются водорастворимыми соединениями, которые практически не всасываются в ЖКТ, и поэтому должны вводиться только парентерально. Фармакокинетические показатели этих ЛС очень близки друг другу. Строфантину-К и ландыша гликозиду свойственна низкая и непрочная связь с белками. Т1/2 ЛС не превышает 24 ч, а полное время циркуляции в кровотоке составляет 2-3 дня. Водорастворимые сердечные гликозиды экскретируются в основном почками в неизмененном виде, т.к. они мало подвергаются метаболизации в печени. По этой причине снижение экскреторной функции почек может приводить к накоплению (кумуляции) ЛС в организме, что требует коррекции вводимых доз.

Действие гликозидов определяется скоростью, с которой происходит связывание этого вещества с Nа+/К+-АТФазой.

В отличие от строфантина-К и ландыша гликозида дигоксин достаточно хорошо растворяется как в воде, так и в жирах. Благодаря большей растворимости в жирах, он лучше всасывается в ЖКТ (биодоступность - 40-75%), но для достижения быстрого антиаритмического эффекта его нужно вводить в/в. Дигоксин распределяется во всех тканях организма, но наибольшая концентрация его наблюдается в почках, скелетных мышцах, сердце, печени и коре надпочечников. 25% его связывается с белками плазмы. Т1/2 составляет 36- 48 ч. Дигоксин выделяется из организма преимущественно через почки в неизмененном виде (60%), поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция доз. Антиаритмическое действие ЛС начинается через 5-10 мин и достигает максимального эффекта через 1,5 ч после в/в введения.

Сердечные гликозиды: место в терапии

Острая сердечная недостаточность. У больных с инфарктом миокарда сердечные гликозиды применяют с осторожностью в комбинации с другими ЛС только при развитии тахисистолической формы мерцательной аритмии, сочетающейся с признаками сердечной недостаточности. При остром инфаркте миокарда с синусовым ритмом сердечные гликозиды не могут оказать терапевтического эффекта по следующим причинам:

• увеличивают потребление кислорода, вызывая повышение сократимости миокарда и увеличивая внутримиокардиальное напряжение;
• провоцируют и усиливают ишемию миокарда, что может привести к расширению зоны инфаркта;
• вызывают сужение коронарных артерий.

При быстром в/в введении существует опасность повышения тонуса системных и коронарных сосудов за счет прямого и опосредованного (через освобождение катехоламинов) действия сердечных гликозидов. Поэтому вводить сердечные гликозиды надо медленно (3-5 мин в 20 мл 5% раствора глюкозы), чтобы успело произойти разведение ЛС во всей массе циркулирующей крови.

Следует отметить, что в связи с появлением более эффективных и менее опасных кардиотонических средств (симпатомиметиков, ингибиторов фосфодиэстера-зы) применение строфантина-К и ландыша гликозида в анестезиологии к настоящему времени сведено к минимуму. Если их и применяют, то преимущественно в кардиоанестезиологии, в основном при правожелудочковой недостаточности, развивающейся в постперфузионном периоде при операциях с ИК. Чаще всего используют строфантин-К. Применяют его следующим образом: начинают с в/в дозы 0,25 мг, которую затем повторяют каждые 4 ч (суточная доза не должна превышать 1 мг).

В послеоперационном периоде (в ОРИТ) у кардиохирургических больных, оперированных по поводу приобретенных пороков, сердечные гликозиды получили большее распространение. В этих ситуациях чаще используется дигоксин по схеме быстрой дигита-лизации - 0,25 мг в/в 4 раза каждые 2 ч. Поддерживающая дозировка составляет 0,25 мг/сут.

Дигоксин чаще, чем другие сердечные гликозиды, используют для лечения наджелудочковых нарушений ритма. Необходимо отметить, что с появлением других классов антиаритмических средств дигоксин перестал быть ЛС первого выбора в лечении этих нарушений ритма. Дигоксин остается эффективным средством при лечении фибрилляции и трепетания предсердий, при которых он может назначаться в монотерапии или в комбинации с бета-блокаторами, верапамилом или дилтиаземом.. Было показано, что применение дигоксина и пропранолола снижает развитие нарушений ритма у больных после аортокоронарного шунтирования (АКШ) с 21 до 3%.

Сердечные гликозиды являются полезным средством в лечении наджелудочковых аритмий у больных с систолической дисфункцией.

Дигоксин может купировать суправентрикулярную пароксизмальную тахикардию за счет повышения тонуса блуждающего нерва. Однако он не способен восстанавливать синусовый ритм при мерцательной аритмии. Основной целью его назначения при мерцании предсердий является снижение частоты возбуждения желудочков.

Переносимость и побочные эффекты

В диапазоне терапевтических доз сердечных гликозидов хорошо переносятся. Большинство побочных эффектов сердечных гликозидов проявляются при их передозировке. Легкость достижения последней связана с чрезвычайно узким терапевтическим диапазоном сердечных гликозидов и их способностью кумулироваться. Максимальной терапевтической широтой и минимальной способностью к кумуляции обладают водорастворимые строфантин-К и ландыша гликозид. Выделяют 4 группы побочных эффектов сердечных гликозидов: диспептический синдром, нервно-психический синдром, аритмогенный синдром (экстрасистолия, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахиаритмия, бигемения, резкая брадикардия, замедление предсердно-желудочковой проводимости) и коронарный синдром (ухудшение коронарного кровообращения). Для анестезиологии имеют значение два последних.

Противопоказания и предостережения

• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, гипертрофический субаортальный стеноз, поскольку положительные инотропные средства усиливают обструкцию выносящего тракта.
• Брадикардия, АВ блокада, синдром слабости синусового узла, указание в анамнезе на приступы Морганьи-Адамса-Стокса.
• Желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков - может удлиниться пароксизм.
• Тампонада сердца.
• Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (из-за возможности увеличения частоты сокращения желудочков).
• Гипокалиемия.
• Сердечные гликозиды не рекомендуется назначать при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда, т.к. состояние ишемии значительно повышает риск развития токсических эффектов со стороны сердца.

Взаимодействие

Большое число ЛС может вступать во взаимодействие с сердечными гликозидами, ослабляя основные эффекты или усиливая токсическое действие. Однако далеко не все они имеют клиническое значение в практике анестезиологии и реаниматологии.

Не рекомендуется применять сердечные гликозиды с адреностимуляторами, т.к. эти ЛС резко повышают чувствительность миокарда к гликозидам. Следует помнить, что антигистаминные ЛС, активизируя ферментативные процессы в печени, снижают концентрацию гликозидов в крови благодаря увеличению скорости их разрушения.

Некоторые антиаритмические средства, антагонисты кальция и бета-блокаторы вызывают усиление негативного дромотропного и хроноторпного действия сердечных гликозидов. Они также снижают и положительный инотропный эффект сердечных гликозидов.