Медицинский эксперт статьи
Новые публикации
Гемопоэтические стволовые клетки костного мозга и трансплантация костного мозга
Последняя редакция: 23.04.2024
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Клеточная трансплантология началась не с производных эмбриональных стволовых клеток, а с пересадок клеток костного мозга. Первые исследования по экспериментальной трансплантации костного мозга почти 50 лет назад начинались с анализа выживаемости животных при тотальном их облучении с последующей инфузией кроветворных клеток костного мозга. В клинике изучалась эффективность трансплантации сингенного костного мозга в лечении рефрактерных к радиохимиотерапии острых лейкозов и впервые были масштабно обследованы пациенты с острыми формами лейкозов, которым проводилась трансплантация костного мозга от HLA-идентичных родственных доноров. Уже тогда в семи случаях острого миелобластного и в шести - острого лимфобластного лейкоза в результате аллотрансплантации костного мозга удалось добиться полной ремиссии, которая сохранялась в течение 4,5 лет без применения поддерживающей терапии. У шести пациентов с острым миелобластным лейкозом продолжительность безрецидивной выживаемости после одной аллотрансплантации костного мозга превысила 10 лет.
В последующем ретроспективный анализ результатов аллотрансплантации костного мозга проводился неоднократно. В исследовании Калифорнийского университета Лос-Анжелеса сравнивалась эффективность аллотрансплантации костного мозга и лечения высокими дозами цитозин-арабинозида при остром миелобластном лейкозе в фазе ремиссии I (возраст пациентов от 15 до 45 лет). После аллотрансплантации костного мозга отмечена меньшая частота рецидивов (40% против 71%), но не зарегистрировано достоверных межгрупповых различий по безрецидивной и общей выживаемости. В дальнейшем выяснилось, что фаза заболевания на момент трансплантации костного мозга - один из критических признаков, определяющих посттрансплантационную выживаемость. В исследованиях канадских ученых было показано, что трансплантация костного мозга во время хронической фазы дает гораздо лучшие результаты, чем в период акселерации или при бластном кризе хронического миелолейкоза.
В проспективном рандомизированном исследовании J. Reiffers и соавторов (1989) были получены первые доказательные преимущества аллотрансплантации костного мозга перед лечением гемобластозов только с помощью химиотерапевтических препаратов - тридцатимесячная безрецидивная выживаемость была в 4 раза выше после пересадки больным аллогенного костного мозга. Затем были представлены данные о продолжительной ремиссии у 50% пациентов с острым миелобластным лейкозом в результате аллотрансплантации костного мозга, которые ранее были рефрактерны не менее чем к 2 циклам индукционной химиотерапии.
В то же время практически во всех исследованиях результаты аллотрансплантации костного мозга во время бластного криза хронического миелолейкоза были отрицательными. У таких больных безрецидивная выживаемость после аллотрансплантации костного мозга быстро и прогрессивно сокращалась, составляя в течение 100 дней, 1 года и 3 лет соответственно 43, 18 и 11%, тогда как вероятность рецидива заболевания в течение 2 лет и достигала 73%. Тем не менее, аллотрансплантация костного мозга дает больному, пусть и небольшие, но шансы на жизнь, в то время как даже комби-нированная химиотерапия совершенно не способна обеспечить продолжительную выживаемость больных этой категории. В дальнейшем было показано, что иногда путем проведения химиотерапии при хроническом миелолейкозе в фазе бластного криза лимфоидного типа можно достигнуть кратковременной ремиссии. Если в этот период выполнить пересадку аллогенного костного мозга, то вероятность выживаемости после трансплантации возрастает до 44%.
Изучение факторов, влияющих на выживаемость и частоту рецидивов у больных с хроническим миелолейкозом после пересадки аллогенного костного мозга в хронической фазе, позволило сделать выводы о том, что возраст больного до 30 лет, выполнение трансплантации костного мозга в течение 2 лет после диагностики, а также женский пол пациента и донора ассоциированы с наилучшими результатами. При наличии таких предтрансплантационных характеристик 6-8-летняя безрецидивная выживаемость достигает 75-80%, а вероятность рецидивов заболевания не превышает 10-20%. Однако в случае проведения аллотрансплантации костного мозга в период фазы акселерации посттрансплантационная выживаемость больных резко снижается, что связано как с увеличением частоты рецидивов, так и с повышением летальности, не обусловленной рецидивом гемобластоза.
Следующее достаточно большое рандомизированное проспективное исследование было проведено в 1995 году группами EORTC и GIMEMA. Объектом сравнительного анализа послужили результаты аллотрансплантации костного мозга и консолидирующей высокодозной химиотерапии цитозин-арабинозидом и даунорубицином. Перед пересадкой костного мозга миелоаблативное кондиционирование проводилось в двух вариантах: циклофосфамид + тотальное облучение и бусульфан + циклофосфамид. Четырехлетняя безрецидивная выживаемость после аллотрансплантации костного мозга составила 55%, после аутотрансплантации - 48%, после высокодозной химиотерапии - 30%. Риск рецидива заболевания был достоверно ниже после аллотрансплантации костного мозга - как относительно его аутотрансплантации, так и в сравнении с химиотерапией (соответственно 24, 41 и 57%). Достоверные межгрупповые различия общей выживаемости отсутствовали, поскольку во всех случаях рецидива после химиотерапии проводилось интенсивное противорецидивное лечение, а при достижении ремиссии II - аутотрансплантация клеток костного мозга .
Усовершенствование методов лечения гемобластозов продолжалось. В работе A. Mitus и соавторов (1995) сообщалось о результатах лечения взрослых больных с острым миелобластным лейкозом, которым была выполнена индукция и консолидация ремиссии высокими дозами цитозин-арабинозида, а затем - алло- или аутотрансплантация костного мозга. Независимо от вида трансплантации, четырехлетняя безрецидивная выживаемость составила 62%. При этом частота рецидивов была значительно выше у пациентов, которым проводили аутотрансплантацию костного мозга.
Постепенно расширялись и возможности противорецидивного лечения. Обобщение результатов адоптивной иммунотерапии лимфоцитами донора костного мозга показало ее высокую эффективность при хроническом миелолейкозе. Применение адоптивной иммунотерапии на фоне цитогенетического рецидива привело к полной ремиссии у 88% пациентов, а после инфузии лимфоцитов донора костного мозга на фоне гематологического рецидива полная ремиссия была индуцирована у 72% больных. Вероятность пятилетней выживаемости в случае применения адоптивной терапии составила соответственно 79 и 55%.
В расширенном исследовании Европейской группы трансплантации костного мозга посттрансплантационная динамика онкогематологических заболеваний после алло- и аутотрансплантации костного мозга изучалась у 1114 взрослых пациентов. В целом была установлена более высокая безрецидивная выживаемость и меньший риск развития рецидива после аллотрансплантации костного мозга. В дальнейшем был проведен углубленный ретроспективный анализ эффективности ауто- и аллотрансплантации клеток костного мозга при гемобластозах. В зависимости от цитогенетических нарушений в бластных клетках пациенты были разделены на группы низкого, стандартного и высокого риска развития рецидива. Безрецидивная выживаемость у больных обследуемых групп после аллотрансплантации костного мозга составила соответственно 67, 57 и 29%. После аутотрансплантации костного мозга, проведенной больным групп стандартного и высокого риска, безрецидивная выживаемость была меньшей - 48 и 21%. На основании полученных данных целесообразным признано выполнение аллотрансплантации костного мозга в период ремиссии I у больных групп стандартного и высокого риска. В то же время у больных с прогностически благоприятным кариотипом пересадку костного мозга автор рекомендует отложить до начала развития рецидива I или достижения ремиссии II.
Однако результаты аллотрансплантации костного мозга при остром миелобластном лейкозе вне ремиссии I нельзя признать удовлетворительными. Вероятность трехлетней безрецидивной выживаемости после трансплантации на фоне нелеченого рецидива I составляет всего 29-30%, а в период ремиссии II - 22-26%. Так как ремиссии с помощью химиотерапии удается достичь не более чем у 59% больных с острым миелобластным лейкозом, допускается выполнение аллотрансплантации костного мозга в раннем рецидиве I, поскольку этот шаг все-таки может улучшить показатели выживаемости. Для того чтобы иметь возможность выполнять аллотрансплантацию костного мозга при первых признаках рецидива, необходимо проводить HLA-типирование у всех больных сразу по достижении ремиссии I. Реже аллотрансплантация костного мозга используется с целью консолидации ремиссии I при остром лимфобластном лейкозе. Тем не менее, выполнение аллотрансплантации костного мозга взрослым пациентам с острым лимфобластным лейкозом в случае высокого риска развития рецидива на фоне проведения химиотерапии позволяет увеличить трех- и пятилетнюю безрецидивную выживаемость до 34 и 62%.
Даже в случае такого крайне неблагоприятного варианта гемобластоза, как Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз, при котором продолжительность индуцированной ремиссии не превышает одного года, применение аллотрансплантации костного мозга в качестве консолидации ремиссии I способствует значительному улучшению результатов лечения: вероятность трехлетней безрецидивной выживаемости возрастает до 60%, а частота рецидивов снижается до 9%. Поэтому у больных с острым лимфобластным лейкозом, характеризующимся неблагоприятными прогностическими признаками, предполагающими высокий риск развития рецидива, целесообразно проводить аллотрансплантацию костного мозга во время ремиссии I. Значительно хуже оказались результаты аллотрансплантации костного мозга у взрослых больных с острым лимфобластным лейкозом в период ремиссии II или начинающегося рецидива: трех- и пятилетняя безрецидивная выживаемость составила менее 10%, а частота рецидивов достигала 65%.
При раннем рецидиве острого лимфобластного лейкоза, возникшего на фоне продолжающейся поддерживающей химиотерапии или вскоре после ее отмены, больным следует сразу выполнять аллотрансплантацию костного мозга, не прибегая к химиотерапии второй линии (для уменьшения накопления в крови цитотоксинов). В случаях развития рецидива острого лимфобластного лейкоза после продолжительной ремиссии I усилия нужно направить на индукцию ремиссии II, что даст возможность повысить эффективность последующей аллотрансплантации.
Повысить эффективность пересадки аллогенного костного мозга можно за счет оптимизации методик кондиционирования. И. Демидова и соавторы (2003) при подготовке к трансплантации костного мозга у больных с лейкозами использовали кондиционирование, основанное на последовательном применении бусульфана в дозе 8 мг/кг, что вызывает достаточно глубокую миелосупрессию. Полученные авторами данные свидетельствуют о том, что использование бусульфана обеспечивает успешное приживление донорского костного мозга у большинства пациентов с гемобластозами. Отсутствие приживления наблюдалось только в двух случаях. В первом из них несостоятельность трансплантата ассоциировалась с малым количеством перелитых гемопоэтических клеток-предшественников (1,2 х 108/кг). Во втором случае в высоком титре были выявлены анти-НLА-антитела. У всех больных динамика приживления трансплантата зависела, прежде всего, от исходного объема опухолевой массы. Постепенное отторжение трансплантата наблюдалось в тех случаях, когда в костном мозге реципиента определялось более 20% бластных клеток.
Появление новых препаратов, обладающих способностью к выраженной иммуносупрессии без значительной депрессии кроветворения (например флюдарабин), позволяет существенно увеличить терапевтическую эффективность аллогенной трансплантации костного мозга за счет снижения ранней летальности, которая нередко обусловлена высокой токсичностью применяемых режимов предтрансплантационной подготовки.
Следует подчеркнуть, что эффективность аллотрансплантации костного мозга в значительной мере лимитирована развитием рецидива лейкоза, особенно у больных с поздними стадиями заболевания (вторая и последующие ремиссии острого лейкоза, фаза акселерации хронического миелолейкоза). В связи с этим большое внимание уделяется поиску наиболее эффективных методов лечения посттрансплантационных рецидивов. Первый шаг в лечении раннего рецидива у реципиентов аллогенного костного мозга при условии отсутствия тяжелой реакции "трансплантат против хозяина" - резкое прекращение иммуносупрессивной терапии путем отмены циклоспорина А. У некоторых пациентов с хроническим миелолейкозом и острыми гемобластозами отмена иммуносупрессии способна улучшить течение болезни, так как развивающаяся реакция “трансплантат против хозяина” останавливает прогрессирование лейкоза. Однако в большинстве случаев развернутая картина рецидива заболевания диктует необходимость немедленного проведения цитостатической терапии. При этом важным фактором, определяющим результаты химиотерапии, является интервал между трансплантацией костного мозга и началом рецидива гемобластоза.
Наиболее интенсивной попыткой эрадикации опухолевого клона является вторая трансплантация костного мозга, предпринимаемая по поводу рецидива лейкоза. Однако и в этом случае успех лечения весьма зависим от промежутка времени между первой трансплантацией костного мозга и появлением признаков рецидива заболевания. Кроме того, большое значение имеют интенсивность предшествующей химиотерапии, фаза заболевания и общее состояние пациента. При второй пересадке костного мозга, выполненной менее чем через год после первой, наблюдается высокая летальность, непосредственно связанная с трансплантацией. При этом трехлетняя безрецидивная выживаемость не превышает 20%. Больные с рецидивом после сингенной или аутологичной пересадки костного мозга иногда успешно переносят вторую аллогенную трансплантацию костного мозга от HLA-идентичного сиблинга, но и в этих случаях отмечаются тяжелые токсические осложнения, ассоциированные с режимом кондиционирования.
В связи с этим разрабатываются способы борьбы с рецидивами гемобластозов, основанные на применении адоптивной иммунотерапии. По данным клинического исследования Н. Kolb и соавторов (1990), у больных с гематологическим рецидивом хронического миелолейкоза, развившимся после аллотрансплантации костного мозга, полную цитогенетическую ремиссию можно индуцировать трансфузиями лимфоцитов донора костного мозга без использования химио- или лучевой терапии. Эффект “трансплантат против лейкоза” после трансфузий лимфоцитов донора костного мозга описан и при острых лейкозах.
[Факторы, влияющие на трансплатнацию костного мозга
Среди негативных прогностических факторов, влияющих на результаты аллотрансплантации костного мозга у больных с острым миелобластным лейкозом, следует отметить возраст пациента, высокий лейкоцитоз в момент диагностики заболевания, наличие М4-М6 (по вариантам FAB-классификации), длительный период болезни до трансплантации костного мозга, а также продолжительное отсутствие ремиссии. По оценкам большинства специалистов, наиболее перспективным методом лечения посттрансплантационных рецидивов является адоптивная иммунотерапия с использованием лимфоцитов донора костного мозга, особенно в случае рецидива лейкоза на протяжении первого года после трансплантации костного мозга, поскольку в эти сроки интенсивная химиотерапия сопровождается крайне высокой летальностью.
У пациентов с рецидивом, возникшим позднее чем через год после трансплантации костного мозга, повторные ремиссии удается индуцировать чаще. Однако эти результаты лечения нельзя считать удовлетворительными вследствие краткосрочности достигнутых ремиссий. Ретроспективное исследование Европейской группы трансплантации костного мозга показало, что стандартная химиотерапия позволяет достигнуть повторной ремиссии у 40% больных с острым лейкозом, но продолжительность ее составляет не более 8-14 месяцев. Всего у 3% пациентов период ремиссии превышает 2 года.
При посттрансплантационных рецидивах у больных с острыми лейкозами ухудшаются и результаты адоптивной иммунотерапии - только у 29% больных с острым миелобластным лейкозом и лишь у 5% больных с острым лимфобластным лейкозом удается индуцировать ремиссию путем переливания донорских лимфоцитов. При этом вероятность пятилетней выживаемости больных с острым миелобластным лейкозом составляет 15%, а среди больных с острым лимфобластным лейкозом данный показатель эффективности лечения гемобластозов не превышает 2 лет. Особенно тяжело добиться ремиссии в случае рецидива лейкоза в течение 100 дней после трансплантации костного мозга, что всегда сопровождается крайне высокой летальностью, поскольку химиотерапия у таких больных вызывает тяжелые токсические осложнения, обусловленные предтрансплантационным кондиционированием, а также высокой чувствительностью недавно трансплантированного костного мозга к цитостатическим препаратам.
В принципе, стратегия лечения гемобластозов должна быть ориентирована на элиминацию патологического клона, что, к сожалению, не всегда осуществимо. В частности, для лечения хронического миелолейкоза в настоящее время используются три разных тактических подхода: химиотерапия, терапия интерфероном или гливеком и аллотрансплантация костного мозга. Химиотерапия может лишь уменьшить объем опухоли. Рекомбинантный интерферон и гливек способны существенно ограничить размеры лейкемического клона (цитогенетическое улучшение наблюдается у 25-50% больных) и даже полностью элиминировать патологический клон у 5-15%, а по некоторым данным - у 30% больных, что подтверждается результатами как цитогенетических, так и молекулярно-биологических исследований. Аллотрансплантация костного мозга в терапии больных с хроническим миелолейкозом была впервые применена в 70-е годы XX века. В 1979 году A. Fefer и соавторы сообщили о результатах сингенной трансплантации костного мозга у 4 больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Лейкемический клон был успешно элиминирован у всех пациентов. В 1982 году A. Fefer предоставил данные о результатах сингенной трансплантации костного мозга уже у 22 больных, из которых у 12 пациентов трансплантация была выполнена в хронической фазе заболевания. Пять из них прожили после трансплантации костного мозга без рецидива хронического миелолейкоза от 17 лет до 21 года (при этом сообщений об их смерти в научной литературе до сих пор не появлялось). У одного больного безрецидивная выживаемость достигла 17,5 лет после первой и еще 8 лет после второй, выполненной по поводу рецидива заболевания, трансплантации костного мозга.
Вопрос о сроках проведения аллотрансплантации костного мозга при хроническом миелолейкозе до настоящего времени остается не только актуальным, но и спорным. Отчасти это связано с тем, что рандомизированных исследований по оценке эффективности трансплантации костного мозга в сравнении с химиотерапией или терапией интерфероном и гливеком не проводилось. Л. Менделеева (2003) отмечает, что химиотерапия обеспечивает комфортную выживаемость почти всем больным в течение 2-4 лет. Лечение интерфероном и гливеком (длительное и дорогостоящее), сопровождается определенным дискомфортом (гриппоподобный синдром, депрессия и др.). Кроме того, до сих пор не выяснено, возможна ли полная отмена препаратов после достижения цитогенетического эффекта. Аллотрансплантация костного мозга тоже дорогостоящее лечение, и также сопровождается рядом тяжелых осложнений. Однако пересадка аллогенного костного мозга на сегодняшний день является единственным методом лечения хронического миелолейкоза,*с помощью которого можно добиться биологического излечения за счет элиминации клона патологических клеток.
В некоторых исследованиях проведен сравнительный анализ эффективности аллотрансплантации костного мозга, химиотерапии и трансплантации аутологичного костного мозга. В большинстве работ рандомизация для пересадки костного мозга определялась по наличию НLА-идентичного донора. При отсутствии такового больным проводилась химиотерапия или аутотрансплантация костного мозга. В проспективном обширном исследовании результатов лечения острого лимфобластного лейкоза в фазе ремиссии I вероятность пятилетней безрецидивной выживаемости после аллотрансплантации костного мозга не отличалась от показателей у больных, получавших химиотерапию или пересадку аутологичного костного мозга. Однако дискриминантный анализ результатов лечения с учетом прогностических факторов (Rh-позитивный острый лимфобластный лейкоз, возраст свыше 35 лет, уровень лейкоцитоза при постановке диагноза и время, потребовавшееся для достижения ремиссии), выявил достоверные различия пятилетней выживаемости у больных, получавших трансплантацию аллогенного (44%) или аутологичного (20%) костного мозга, и пациентов, которым проводилась химиотерапия (20%).
В работе N. Chao и соавторов (1991) критериями для проведения аллотрансплантации костного мозга у больных с острым лимфобластным лейкозом в фазе ремиссии I также были лейкоцитоз и внекостно-мозговые поражения в дебюте заболевания - t(9, 22), t(4, 11), t(8,14), возраст свыше 30 лет и, кроме того, отсутствие ремиссии после первой фазы индукционного курса химиотерапии. Большинству пациентов аллотрансплантацию костного мозга выполняли в первые 4 месяца после достижения ремиссии. При почти девятилетием среднем сроке наблюдения безрецидивная выживаемость после трансплантации составила 61% при 10% рецидивов.
Таким образом, аллогенная трансплантация костного мозга - достаточно эффективный метод лечения опухолевых заболеваний системы крови. По данным различных авторов, долгосрочная выживаемость больных с гемобластозами, перенесших трансплантацию костного мозга, составляет в зависимости от группы риска, от 29 до 67%. Терапия такого рода не только оказывает мощное цитостатическое (радиомиметическое) воздействие на опухолевые клетки, но и вызывает развитие реакции "трансплантат против лейкоза", в основе которой лежит пока не очень ясный механизм иммунологического вытеснения резидуального опухолевого клона. В последние годы именно этому феномену отводится ведущая роль в обеспечении противоопухолевого эффекта при трансплантации костного мозга.
Результаты некоторых работ свидетельствуют о том, что с помощью аллотрансплантации костного мозга можно добиться улучшения даже в тех случаях, когда не удается индуцировать ремиссию химиотерапией. В частности, А Zander и соавторы (1988) сообщают о позитивных результатах лечения у трех из девяти пациентов с острым миелобластным лейкозом, аллотрансплантация костного мозга которым выполнялась после безуспешной индукции ремиссии. Надо заметить, что в последнее время отношение к аллотрансплантации костного мозга при остром миелобластном лейкозе значительно изменилось. Этот метод лечения, ранее применявшийся только у больных с рефрактерным лейкозом, переместился в область интенсивной консолидации полной ремиссии острого миелобластного лейкоза. С начала 80-х годов во всех опубликованных клинических исследованиях отмечается, что аллотрансплантация костного мозга является наиболее эффективной терапией для пациентов с острым миелобластным лейкозом в ремиссии I (при условии наличия HLA-идентичного родственного донора и отсутствия противопоказаний к трансплантации костного мозга). По данным разных авторов, безрецидивная выживаемость реципиентов, наблюдавшихся после аллотрансплантации костного мозга более пяти лет, составляет 46-62%, общая выживаемость превышает 50%, а частота рецидивов не достигает 18%.
Проблемным вопросом остается применение аллотрансплантации костного мозга в период развернутой клинической картины лейкоза. Многофакторный анализ, направленный на поиск прогностических факторов аллотрансплантации костного мозга в фазе акселерации, включал возраст пациентов, длительность заболевания, характер предшествующей химиотерапии, наличие лейкоцитоза в дебюте заболевания, размеры селезенки при диагностике и перед трансплантацией костного мозга, пол донора и реципиента, режимы кондиционирования, а также наличие Ph-хромосомы и иных цитогенетических нарушений. Установлено, что факторами, способствующими повышению выживаемости и снижению не связанной с рецидивами летальности, являются молодой возраст реципиента (до 37 лет) и отсутствие характерных для фазы акселерации гематологических изменений (диагноз в этом случае ставился на основании дополнительных цитогенетических изменений).
Накопленный опыт лечения различных форм лейкозов, апластических анемий и ряда других тяжелых заболеваний системы крови путем трансплантации костного мозга доказывает, что пересадка аллогенного костного мозга во многих случаях позволяет добиться радикального излечения. В то же время в клинической трансплантологии существует сложная проблема подбора HLA-идентичного донора костного мозга. Адоптивная иммунотерапия рецидивов лейкозов также имеет свои ограничения, что проявляется различной эффективностью трансфузий лимфоцитов донора костного мозга, зависящей от характеристик лейкозных клеток.
Кроме того, лейкозным клеткам присуща различная чувствительность к цитотоксическим эффектам таких цитокинов, как фактор некроза опухоли, интерфероны и IL-12. К тому же перенос in vivo генов, кодирующих синтез цитокинов, на данный момент рассматривается в основном теоретически. В области цитокиновогенной терапии гемобластозов проблемными остаются вопросы резистентности гена к деградации, а также его упаковки, позволяющей избирательно достигать клетки-мишени, интегрироваться в геном и экспрессировать белковый продукт, обеспечивая при этом безопасность для других клеток организма. В настоящее время разрабатываются способы регулируемой экспрессии терапевтического гена, в частности, апробируется доставка гена с помощью лигандов к определенным уникальным рецепторам на поверхности клетки-мишени, а также специфическая защита векторов от инактивации в плазме крови человека. Создаются ретровирусные векторные конструкции, стабильные в крови, тканеспецифичные и избирательно трансдуцирующие делящиеся или неделящиеся клетки.
И все же основная проблема аллогенной трансплантации костного мозга - дефицит HLA-совместимых доноров. Несмотря на то что в Европе, Америке и Азии уже давно существуют Регистры доноров кроветворных клеток, насчитывающие на 2002 год более 7 млн потенциальных доноров костного мозга и стволовых клеток кордовой крови, запросы на HLA-совместимые кроветворные клетки даже для детей с заболеваниями системы крови удовлетворяются только на 30-60%. Кроме того, при наличии такого донора в Американском или Европейском регистрах затраты на поиск и доставку донорского костного мозга в центр трансплантации составят от 25 000 до 50 000 долларов США.
Трансплантация костного мозга после гемо- и иммуносупрессии пониженной интенсивности (низкодозное кондиционирование) широко используется во всем мире при лечении разнообразных заболеваний, начиная с гемобластозов и заканчивая системными заболеваниями соединительной ткани. Однако проблема выбора оптимального режима кондиционирования пока не решена. Несмотря на применение различных сочетаний иммуносупрессантов, химиопрепаратов и малых доз радиации, остается открытым вопрос о достижении совокупного эффекта низкой токсичности и иммуносупрессии, достаточной для обеспечения приживления трансплантата.
Таким образом, аллотрансплантация костного мозга в настоящее время - наиболее эффективный метод лечения гемобластозов, что обусловлено не только интенсивным противоопухолевым воздействием предтрансплантационного кондиционирования, но и мощным иммунным эффектом “трансплантат против лейкоза”. В многочисленных исследовательских центрах продолжается изучение способов продления безрецидивной выживаемости реципиентов аллогенного костного мозга. Обсуждаются проблемы отбора больных, сроков выполнения трансплантации костного мозга, мониторинга и оптимального режима лечения минимальной остаточной болезни, являющейся причиной посттрансплантационного рецидива лейкоза. Трансплантация костного мозга вошла в практику лечения многих неонкологических заболеваний крови и некоторых врожденных болезней, а также острых лучевых поражений костного мозга. Пересадка костного мозга нередко позволяет получить радикальный эффект при лечении апластических анемий и других миелодепрессивных состояний. В Европе и Америке созданы регистры HLA-типированных доноров, готовых добровольно пожертвовать своим костным мозгом для лечения больных, нуждающихся в замещении и/или восстановлении кроветворной ткани. Однако, несмотря на большое количество потенциальных доноров костного мозга, его применение ограничено вследствие значительной распространенности среди доноров цитомегаловирусной инфекции, длительности поиска нужного донора (в среднем - 135 дней) и больших финансовых затрат. Кроме того, для некоторых этнических меньшинств вероятность подбора HLA-идентичного донорского костного мозга составляет лишь 40-60%. Ежегодно клиники регистрируют около 2800 детей, впервые заболевших острыми лейкозами, от 30 до 60% которых нуждаются в пересадке костного мозга. Однако только для трети таких пациентов удается отыскать иммунологически совместимого донора. По-прежнему сохраняется высокая частота развития тяжелых реакций "трансплантат против хозяина" у реципиентов родсчтвенного костного мозга, а при неродственной трансплантации данное осложнение наблюдается у 60-90% больных.