Хронический гепатит B: патогенез

Сам вирус гепатита В не цитопатогенен в отношении гепатоцита. Развитие заболевания зависит от изменений, происходящих в фазе репликации вируса; характера и выраженности иммунного ответа; выраженности аутоиммунных механизмов; активизации соединительной ткани в печени и процессов активации перекисного окисления липидов.

1. Изменения в гепатоцитах. происходящие в фазе репликации вируса

После того, как вирус гепатита В проник в кровоток, он с помощью белков pre-Sl и S2 проникает в гепатоцит, где происходит фаза репликации вируса, т.е. в гепатоцитах вырабатывается большое количество новых вирусных частиц.

В ходе фазы репликации вируса происходит изменение гепатоцитов, в ряде случаев появляются «мутантные гепатоциты», т.е. на поверхности гепатоцитов появляются как вирусные, так и вирус-индуцированные неоантигены.

В ответ на это развивается иммунный ответ организма с повреждением гепатоцитов, что и определяет форму хронического гепатита.

2. Характер и выраженность иммунного ответа организма

При хроническом гепатите вирусной этиологии развиваются иммунные реакции, степень выраженности которых во многом зависит от генетических особенностей иммунного ответа, а также от особенностей HLA-системы; в частности наличие HLA В₈ предрасполагает к более выраженному иммунному ответу.

В гепатологии долго обсуждается вопрос относительно основного вирусного антигена, экспрессированного на мембране гепатоцитов и служащего мишенью для цитотоксических эффекторных Т-лимфоцитов. Кандидатом на эту роль может быть любой антиген вируса гепатита В. Долгое время таким антигеном считался HBsAg.

В настоящее время основной мишенью иммунной агрессии при хроническом вирусном гепатите признан HBcAg, на который направлены цитотоксичность Т-лимфоцитов и антителозависимая клеточная цитотоксичность. Наряду с этим огромную роль играет второй антиген HBeAg, который собственно является субкомпонентом HBcAg.

Основным видом иммунопатологической реакции, развивающейся по отношению к гепатоцитам, является гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) к HBeAg, HBcAg.

Развитие того или другого варианта хронического гепатита зависит от выраженности ГЗТ, а также от соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов, принимающих участие в этой реакции.

Хронический персистирующий гепатит (ХПГ) характеризуется слабым иммунным ответом организма на антигены вируса гепатита В. При ХПГ имеется некоторое снижение функции Т-хелперов, сохранность функции Т-супрессоров, низкая сенсибилизация иммуноцитов к антигенам вируса и печеночному липопротеину, гипофункция Т-киллеров, нормальная функция натуральных киллеров (NK). При этом создаются условия для персистирования вируса гепатита В (недостаточное образование противовирусных антител), отсутствуют выраженные аутоиммунные процессы (низкая и преходящая сенсибилизация к специфическому печеночному липопротеину, сохраненная функция Т-супрессоров), нет выраженного синдрома цитолиза (функция Т-киллеров и NK не повышена).

При хроническом активном гепатите В (ХАГ) имеется снижение функции Т-супрессоров, высокая сенсибилизация Т-лимфоцитов к вирусным антигенам и печеночному специфическому липопротеину, усиленная продукция антител к ним, повышение функции Т-киллеров и NK. Эти обстоятельства создают условия для развития активного иммуновоспалительного процесса в печени, выраженного синдрома цитолиза. При ХАГ с высокой активностью иммунный ответ напряжен, РГЗТ очень выражена, развиваются значительные некрозы печеночной ткани.

При этом наблюдается выраженная макрофагальная клеточная реакция, направленная на усиленную резорбцию некротизирован-ных гепатоцитов. Однако полной элиминации вируса не происходит.

При ХАГ с высокой активностью развиваются также обширные иммунокомплексные реакции: васкулиты (венулиты, капилляриты, артериолиты, артерииты). Эти васкулиты развиваются в различных органах и тканях в связи с экстрапеченочной репликацией вируса гепатита В и иммунокомплексным поражением сосудов. Отражением этих реакций является развитие при ХАГ артритов, полимиозита, синдрома Шегрена, миокардита, фиброзирующего альвеолита.

Таким образом, при ХАГ-В патологический иммунный ответ обусловливает повреждение гепатоцитов (выраженный синдром цитолиза), приводит к мутации HBV (т.е. к возникновению вируса мутанта, который не может быть элиминирован и поэтому поддерживает деструкцию гепатоцитов) и развитию иммунокомплексной патологии, обусловливающей внепеченочные проявления ХАГ-В.

3. Выраженность аутоиммунных механизмов

Аутоиммунные реакции имеют наибольшее патологическое значение при хроническом аутоиммунном гепатите, однако играют большое значение и при хроническом вирусном гепатите В.

Пусковым механизмом развития аутоиммунных механизмов является дефицит Т-супрессорной функции, что может быть врожденным (чаще) или приобретенным дефектом. Особенно часто дефицит Т-супрессорной активности имеет место при HIABg.

При ХАГ-В наибольшее значение имеет развитие аутоиммунных реакций к печеночному специфическому липопротеину (LSP) и антигенам мембраны печени. Впервые печеночный специфический липопротеин был выделен Meyer, Buschenfeld в 1971 г.

LSP представляет собой гетерогенный материал из мембран гепатоцитов, содержащий 7-8 антигенных детерминант, некоторые из них печеночно-специфичны, другие - неспецифичны. В норме LSP не доступен лимфоцитам, становится доступен при цитолизе. Антитела к LSP вызывают аутоиммунную реакцию с развитием антителозависимого клеточного цитолиза гепатоцитов.

При хронических вирусных заболеваниях печени частота сенсибилизации к LSP находится в пределах 48-97%.

Другие антитела (антиядерные, к гладкой мускулатуре, митохондриям) при ХАГ-В встречаются реже, они играют большую роль при ХАГ аутоиммунной природы.

Итак, при ХАГ-В Т-лимфоциты, сенсибилизированные к вирусным антигенам, воспринимают измененные вирусом гепатоциты со специфическими антигенными LSP-детерминантами, как чужие. Наряду с иммунным Т-клеточным цитолизом гепатоцитов развивается аутосенсибилизация к LSP, что поддерживает воспалительный процесс в печени.

4. Активация соединительной ткани в печени

При хроническом гепатите активируется соединительная ткань в печени. Причина активации не ясна, но предполагается, что она вызывается гибелью гепатоцитов, паренхимы печени.

Активированная соединительная ткань оказывает повреждающее влияние на интактные гепатоциты, что способствует развитию ступенчатых некрозов и самопрогрессированию активного гепатита.

5. Активация процессов перекисного окисления липидов

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) значительно активируется при хроническом гепатите В, особенно при хроническом аутоиммунном гепатите.

В результате активации ПОЛ образуются свободные радикалы и перекиси, которые стимулируют процессы фиброзообразования в печени и способствуют цитолизу гепатоцитов.

Патогенез внепеченочных проявлений хронического гепатита В заключается в следующем:

• репликация вируса гепатита В не только в гепатоцитах, но и в периферических мононуклеарах, клетках поджелудочной железы, эндотелии, лейкоцитах и других тканях;
• микротромбозы различной локализации, развивающиеся в результате циркуляции иммунных комплексов;
• основное значение имеет иммунный комплекс HBsAg-анти-HBs как наиболее крупный. Иммунный комплекс HBeAg-анти-НВе и другие имеют меньшую величину и поэтому оказывают меньшее повреждающее влияние;
• прямое угнетающее влияние HBV на функцию некоторых органов и систем.

Механизмы хронизации

Прогрессирование зависит от продолжающейся репликации вируса в печени и состояния больного (особенно иммунной системы). Вирус не оказывает прямого цитопатического действия, и лизис инфицированных гепатоцитов определяется иммунным ответом хозяина. Персистенция вируса, возможно, связана со специфическим дефектом Т-клеток, препятствующим распознаванию HBV-антигенов.

У больных с развившимся хроническим гепатитом выявляется несостоятельный клеточно-опосредованный иммунный ответ на вирус. Если ответ слишком слабый, то поражение печени незначительное либо оно отсутствует, а вирус продолжает реплицироваться на фоне нормальной функции печени. Такие больные преимущественно становятся здоровыми носителями. В их печени обнаруживают значительное количество HBsAg при отсутствии гепатоцеллюлярного некроза. У больных с более выраженным клеточно-опосредованным иммунным ответом развивается гепатоцеллюлярный некроз, но ответ недостаточен для элиминации вируса, и в результате развивается хронический гепатит.

Нарушение гуморального и клеточного иммунитета, таким образом, определяет исход гепатита В. Когда имеется дефект на фоне продолжающейся репликации вируса, развивается состояние хронического носительства с хроническим гепатитом или без него. Это особенно важно для больных с лейкозом, почечной недостаточностью или перенёсших трансплантацию органов, а также и для пациентов, получающих иммунодепрессивную терапию, для гомосексуалистов, страдающих СПИДом, и новорождённых.

Недостаточность лизиса инфицированных вирусом гепатоцитов объясняется различными механизмами. Она может быть связана с усиленной супрессорной (регуляторной) Т-клеточной функцией, дефектом в цитотоксических (киллеры) лимфоцитах или с наличием блокирующих антител на клеточной мембране. У новорождённых инфекция может быть обусловлена материнскими внутриматочными анти-НВс, полученными in utero, которые блокируют экспрессию ядерного антигена вируса на мембране гепатоцитов.

Некоторые больные, заболевшие хроническим гепатитом В во взрослом возрасте, отличаются снижением способности продуцировать интерфероны (ИФН), что нарушает экспрессию антигенов HLA класса I на мембране гепатоцитов.

Однако недостаточность ИФН-а не доказана. Вирусный Ag на мембране гепатоцита, может быть НВс, НВе или HBs.

Возможно участие цитокинов. ИФН-а, интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухоли а (ФНО-а) локально продуцируются в печени при активной HBV-инфекции. Это, однако, может быть просто неспецифическим отражением воспаления.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]