Остеоартроз и остеопороз

Гормональные механизмы развития остеопороза

Большинством исследователей признается роль гормонов в контроле метаболизма и гомеостаза костной ткани. Известно, что гормоны анаболического действия (эстрогены, андрогены) стимулируют костеобразование, а антианаболические гормоны (например, ГКС) усиливают резорбцию кости. По мнению ряда исследователей, такие гормоны, как ПТГ, кальцитонин и витамин D, в большей степени принимают участие в регуляции кальциевого гомеостаза, чем непосредственно влияют на функциональную активность остеобластов и остеокластов.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]

Влияние эстрогенов на костную ткань

• Способствуют абсорбции кальция в кишечнике, повышая чувствительность к витамину D;
• стимулируют клеточное и гуморальное звенья иммунитета;
• оказывают антирезорбтивное действие (влияют на процессы активирования остеокластов);
• стимулируют эндохондральную оссификацию хрящевой ткани, действуя непосредственно на рецепторы хондроцитов;
• стимулируют выделение остеобластами остеокластподавляющих факторов;
• снижают активность ПТГ и чувствительность к нему клеток костной ткани;
• стимулируют синтез и секрецию кальцитонина;
• модулируют активность и синтез цитокинов (особенно ИЛ-6), стимулируют синтез ИФР и ТФР-бета.

Обнаружение на остеобластоподобных клетках специфических высокоаффинных рецепторов свидетельствует о прямом действии эстрогенов на скелет. Секреция остеобластами факторов роста и регуляция эстрогенами продукции ИЛ-6 и кальцитонина указывают на возможность паракринных влияний эстрогенов на костную ткань.

Важное значение имеют и опосредованные эффекты эстрогенов, в частности их влияние на гемостаз. Так, известно, что высокие дозы этих препаратов снижают активность антитромбина III, а низкие дозы (особенно трансдермальных форм) ускоряют запуск фибринолитической системы приблизительно в 8 раз. Это имеет важное значение при ряде РЗС, когда система гемостаза склонна югиперкоагуляции. Кроме того, эстрогены снижают риск возникновения ИБС и риск рецидивов инфаркта миокарда (на 50-80%), климактерических нарушений (у 90-95% женщин), улучшают состояние мышечного тонуса, кожи, снижают вероятность возникновения гиперпластических процессов в матке и молочных железах, урогенитальных нарушений и др.

Факты, свидетельствующие о влиянии эстрогенов на костную ткань

• Более значительная потеря костной массы у женщин в постменопаузальный период.
• Выработка анаболических стероидов у женщин в постменопаузальный период уменьшается на 80% (у мужчин - на 50%), в то время как выработка кортикостероидов - только на 10%.
• Среди больных с пресенильным остеопорозом женщин в 6-7 раз больше, чем мужчин.
• Женщины с ранней (в том числе искусственно вызванной) менопаузой теряют костную массу быстрее, чем женщины того же возраста с физиологической менопаузой.
• Остеопороз или гипостоз - часто отмечаемые признаки гипогонадизма.
• Заместительная терапия эстрогенами привела за последние 10 лет к уменьшению постменопаузальной потери КТк и как следствие - к сокращению количества переломов.

Так как дефицит эстрогенов приводит к местному дисбалансу в единицах ремоделирования, то метаболические изменения, повышающие скорость ремоделирования кости, будут способствовать ускорению потери костной массы в дальнейшем.

Учитывая то, что одним из основных патогенетических механизмов развития первичного остеопороза является дефицит эстрогенов, к числу наиболее эффективных методов профилактики и лечения заболевания относится заместительная гормональная терапия - ЗГТ.

Еще в начале 20-х годов R. Cecil и В. Archer (1926) обнаружили, что в течение первых 2 лет после менопаузы в 25% случаев у женщин развиваются симптомы дегенеративного артрита. В дальнейшем было установлено, что если до 50 лет остеоартроз (как и остеопороз) регистрируется у мужчин и женщин примерно с одинаковой частотой, то после 50 лет частота развития остеоартроза (так называемый менопаузальный артрит) резко возрастает у женщин, но не у мужчин. Более того, по последним данным, ЗГТ способствует снижению частоты развития коксартроза и гонартроза, причем длительная ЗГТ влияет на прогрессирование дегенеративных изменений в суставах в большей степени, чем короткий курс ЗГТ. Все перечисленное свидетельствует о том, что дефицит эстрогенов играет важную роль в развитии не только остеопороза, но и остеоартроза, ЗГТ оказывает благоприятный эффект в отношении прогрессирования обоих заболеваний.

К гормонам, оказывающим положительное влияние на костную ткань, относят андрогены, особенно у женщин сразу после наступления менопаузы, когда происходит резкое (в среднем на 80%) снижение выработки анаболических стероидов (у мужчин тех же возрастных групп в среднем на 50%). Они увеличивают минеральную массу кости, действуя непосредственно на рецепторы костных клеток, и стимулируют биосинтез белка в остеобластах, способствуют включению кальция, фосфора. Аналогичным действием на костную тканьобладают и гестагены. Учитывая то, что в костной ткани имеются рецепторы только к эстрадиолу, действие гестагенов на костную ткань мощнее, чем эстрогенов.

Важным свойством вышеуказанных гормонов является их влияние на кортикостероидные рецепторы в костной ткани, составляющее конкуренцию экзогенным кортикостероидам (см. ниже). Они также стимулируют синтез белка в остеобластах и интрамембранную оссификацию.

[35], [36], [37], [38]

Влияние глюкокортикостероидов на состояние костной ткани

ГКС, являясь в настоящее время самыми мощными из имеющихся противовоспалительных препаратов, используются для лечения широкого спектра заболеваний уже более 40 лет. При остеоартрозе речь идет в первую очередь о местном (внутрисуставном или периартикулярном) применении этих гормонов. Однако не следует умалять и системный эффект ГКС на организм, проявляющийся даже при локальном их использовании, и в некоторых случаях достаточно выраженный.

Скелет, являясь органом-мишенью для ГКС, поражается наиболее часто. Клинически ГКС-индуцированное нарушение обмена кальция проявляется остеопенией, ОП, асептическим некрозом костей, гиперпаратиреозом, миопатией, кальцификацией тканей и другими нарушениями.

Разобщая процессы костеобразования и резорбции, ГКС вызывают быструю потерю костной массы, прямо ингибируя формирование кости и тем самым снижая синтез главных компонентов матрикса, включая коллаген и протеогликаны. Нарушения гомеостаза кальция и фосфора относятся к наиболее распространенным следствиям терапии ГКС. Индуцированное последними нарушение фосфорно-кальциевого обмена связано как с прямым действием препаратов на ткани и органы, так и с расстройством функций кальций-регулирующих гормонов. Ведущим звеном в этом патологическом процессе является угнетение всасывания кальция и фосфора в кишечнике, связанное с нарушением метаболизма или физиологического действия витамина D. Снижение абсорбции кальция в кишечнике в результате ингибирования синтеза кальциисвязывающего протеина, ответственного за активный транспорт кальция в стенку кишечника, приводит к увеличению экскреции кальция с мочой, отрицательному кальциевому балансу и повышению резорбции кости.

Вторичная кальциевая недостаточность способствует развитию гиперпаратиреоза, усугубляющего деминерализацию скелета и приводящего к изменениям в органическом матриксе КТк и повышению потерь кальция и фосфора с мочой. Кроме того, ГКС снижают секрецию половых гормонов путем ингибирования секреции питуитарного гонадотропина, а также путем прямого отрицательного действия на продукцию эстрогенов и тестостерона.

По мнению S. Benvenuti, M.L. Brandi (1999), влияние ГКС на процессы дифференцировки клеток костной ткани зависит от используемых доз, типа ГКС, длительности применения препарата (экспозиции), специфичности. Так, показано, что после внутрисуставного введения ГКС отмечено снижение уровня пиридинолина и деоксипиридинолина.

[39], [40], [41], [42]

Метаболизм витамина D

Метаболиты витамина D специфически связываются с рецепторами с высоким сродством в рецепторных участках и появляются в ядрах клеток тканей и органов-мишеней (кость, кишечник, железы внутренней секреции и др.). Эксперименты in vivo показали, что l,25-(OH)₂ D и 25-(ОН) D связываются с изолированными костными клетками и гомогенатами кости. Исследования с помощью меченного радиоактивной меткой витамина D показали, что последний локализуется в остеобластах, остеоцитах и хондроцитах. Витамин D индуцирует как минерализацию, так и резорбцию костной ткани, поэтому в настоящее время по своему действию на кость он рассматривается как стероидный гормон системного действия. Кроме того, доказано влияние витамина D на синтез коллагена и протеогликанов, что обусловливает дополнительное его действие на процесс формирования кости. Механизм действия витамина D связан также с усилением транспорта кальция и фосфора в кишечнике, реабсорбции кальция в почках, поэтому гиповитаминоз D сопровождается существенной деминерализацией костной ткани. В биоптатах при этом обнаруживают широкие остеоидные прослойки вследствие недостаточного обызвествления. Хронический дефицит витамина D приводит к остеомаляции, которая может осложнять течение остеопороза. Прогрессирующая гипоминерализация кости ухудшает биомеханические свойства последней и повышает риск переломов. Избыток витамина D приводит к усилению резорбции костной ткани. Известно, что отравление витамином D сопровождается гиперкальциемией, гиперфосфатемией, гиперкальциурией и гиперфосфатурией.

Витамин D действует на резорбцию костной ткани совместно с ПТГ, причем в экспериментах на животных и в клинических наблюдениях было выявлено существование реципрокной связи между ними: 1,25-(ОН)₂ D₃ осуществляет контроль секреции и синтеза ПТГ (стимулом к усилению его секреции служит снижение уровня кальция в крови), а ПТГ является основным гормональным фактором, регулирующим синтез почечной I-а-гидроксилазы. Возникновение вторичного гиперпаратиреоидизма при наличии дефицита витамина D можно объяснить этим взаимодействием.

Синтез и метаболизм витамина D в организме подвержен инволюционному воздействию за счет следующих факторов:

• Дефицит эстрогенов (за счет снижения уровня кальцитонина, обладающего способностью непрямой стимуляции образования 1,25-(ОН), D₃, а также уровня активности 1-а-гидроксилазы в почках).
• Снижение с возрастом способности кожи к образованию витамина D (к 70 годам - более чем в 2 раза).
• Инволюционные изменения в почках (нефросклероз) приводят к снижению активности ферментных систем, принимающих участие в метаболизме витамина D.
• Уменьшение с возрастом количества рецепторов к кальцитриолу в кишечнике.

Возрастное снижение образования кальцитриола по принципу обратной связи приводит к повышению синтеза ПТГ. В свою очередь избыток последнего усиливает резорбцию костной ткани и ведет к ее рарефикации.

Таким образом, дефицит витамина D является одним из ведущих факторов в развитии практически всех форм остеопороза.

В последние годы появились данные о том, что витамин D принимает участие в метаболизме не только костной, но хрящевой ткани. Он стимулирует синтез протеогликана хондроцитами, модулирует активность металлопротеиназ, участвующих в разрушении хряща. Так например, снижение уровня 24,25- и 1,25-витамина D ассоциируется с повышением активности металлопротеиназ, а нормальный уровень снижает активность этих ферментов in vitro. Таким образом, снижение уровня витамина D может усиливать продукцию деструктивных ферментов и снижать синтез матриксных протеогликанов, что в свою очередь приводит к потере хрящевой ткани. Следует также подчеркнуть, что на ранней стадии остеоартроза витамин D-зависимое нарушение метаболизма хряща может сопровождаться ремоделированием и утолщением субхондральной костной ткани. Это вызывает снижение амортизационной способности субхондральной кости и ускорение дегенеративных изменений в хряше.

В недавних исследованиях было показано, что у больных с гонартрозом снижение потребления витамина D с пищей и низкий уровень 25-витамина D в сыворотке крови ассоциируется с 3-кратным повышением риска прогрессирования рентгенологических изменений в коленных суставах, 3-кратным повышением риска образования ОФ и 2-кратным - потери хрящевой ткани (судя по сужению межсуставной щели). У женшин пожилого возраста с низким уровнем 25-витамина D в сыворотке крови наблюдается 3-кратное повышение частоты развития коксартроза (судя по сужению межсуставного пространства, но не по образованию ОФ) по сравнению с женщинами, имеющими нормальный уровень витамина D. Более того, недавно было высказано предположение о том, что потеря костной массы и дегенеративные изменения в позвоночнике - патогенетически взаимосвязанные процессы, имеющие общую тенденцию к прогрессированию с возрастом. Полагают, что дефицит кальция и витамина D приводит к увеличению синтеза ПТГ, что в свою очередь вызывает избыточное отложение кальция в суставном хряще.

Рекомендации Американской Академии наук, касающиеся нормы адекватного потребления витамина D в различных возрастных группах, необходимости увеличения суточного потребления витамина D до 400 ME (у мужчин) и 600 ME (у женщин) в возрастных группах 51 год - 70 лет и старше, важны для профилактики не только остеопороз, но и остеоартроз.

Рекомендации по потреблению витамина D (Holick M. F., 1998)