Первичный гиперпаратиреоз

Лабораторная диагностика первичного гиперпаратиреоза - это основа своевременного распознавания первичного гиперпаратиреоза и максимально широкого выявления заболевания в популяции.

Ключевыми критериями лабораторного диагноза первичного гиперпаратиреоза являются два показателя: повышенный уровень паратгормона и повышенный уровень кальция в плазме крови. Одновременное обнаружение у пациента этих двух лабораторных признаков практически не оставляет сомнений в диагнозе первичного гиперпаратиреоза. Таким образом, при классических ярких вариантах течения заболевания его лабораторная диагностика не может не изумлять своей простотой. Почему же тогда настолько часты ошибки в постановке диагноза? Отчего десятилетиями продолжает развиваться нераспознанная болезнь, оставляя разрушительные следы в организме?..

Далее попытаемся проанализировать возможные подводные камни в лабораторной диагностике первичного гиперпаратиреоза, причины ошибок, пути верификации диагноза, а также патологические состояния, которые маскируют либо симулируют биохимическую картину заболевания.

Начнем с основных показателей: кальция и паратгормона крови.

Кальций в крови научились определять в клинике чуть более ста лет назад - в 1907 г. В крови кальций находится в трех основных формах: ионизированная фракция элемента - 50 %, фракция, связанная с белками - 40-45 %, фракция, состоящая из комплексных фосфатных и цитратных соединений - 5 %. Основные клинические лабораторные параметры изучения этого элемента в организме - концентрация общего кальция и концентрация ионизированного (или свободного) кальция крови.

Диапазон нормальных значений общего кальция - 2,1-2,55 ммоль/л; ионизированного кальция - 1,05-1,30 ммоль/л.

Следует заметить, что верхняя граница нормальных значений общего кальция пересматривалась неоднократно на протяжении последних 30 лет, причем каждый раз с корректировкой в меньшую сторону и снизилась с 2,75 до 2,65 и 2,55 ммоль/л в последних руководствах. Общий кальций - наиболее широко применяемый показатель, который используется в качестве одного из главных компонентов комплексных биохимических исследований крови с помощью современных автоматических анализаторов. Именно внедрение автоматического исследования общего кальция помогло открыть истинную частоту первичного гиперпаратиреоза в популяции.

При такой методике исследования этот параметр является достаточно надежным, так как мало зависит от человеческого фактора при соблюдении стандартных требований к забору и определению. Однако в реальной практике отечественной медицины можно чаще встретить ручное биохимическое исследование крови на общий кальций, при котором возможны довольно грубые отклонения как в сторону уменьшения (длительное пребывание крови в пробирке при комнатной температуре, ошибки калибровки и т.п.). так и в сторону увеличения (стеклянная посуда, а не пластиковые вакутайнеры для забора и центрифугирования крови, примеси других реагентов и т.д.).

Кроме того, даже правильно выполненный анализ на определение общего кальция крови требует корректировки по уровню содержания в крови белков, и прежде всего альбумина. Чем меньше концентрация альбумина по сравнению с нормой (40 г/л), тем выше должна быть истинная концентрация кальция при сравнении с зарегистрированной и, наоборот, при повышении концентрации альбумина коррекция должна проводиться в сторону снижения уровня кальция в крови. Метод является довольно приблизительным и требует поправки на 0,2 ммоль/л на каждые 10 г/л отклонения от средненоршального значения альбумина.

Например, если при лабораторном показателе концентрации общего кальция крови 2,5 ммоль/л уровень альбумина составляет 20 г/л, то корректированная концентрация кальция составит 2,9 ммоль/л, т.е. 2,5 + (40-20): 10 ХОД

Другой метод коррекции показателя общего кальция по уровню протеинов крови подразумевает поправку значения общего кальция в зависимости от концентрации общего белка крови.

Таким образом, вполне реально не пропустить истинную гиперкальциемию при сниженном уровне альбумина или общего белка крови. Обратную картину можно наблюдать при повышении концентрации плазменных белков, что бывает, например, при миеломной болезни. Резкое увеличение протеин-связанной фракции кальция приведет к повышенному показателю общего кальция крови. Таких погрешностей можно избежать путем непосредственного определения ионизированного кальция крови. Этот показатель менее вариабельный, однако для его определения необходимо специальное оборудование - анализатор с использованием ион-селективных электродов.

Правильность определения и трактовки показателя уровня ионизированного кальция зависит от технического состояния и тщательной калибровки аппаратуры, а также от учета влияния на концентрацию кальция уровня рН крови. Кислотно-щелочное состояние влияет на содержание ионизированного кальция в крови путем воздействия на процесс связывания кальция с белками. Ацидоз уменьшает связывание кальция с белками крови и ведет к увеличению уровня ионизированного кальция, в то время, как алкалоз усиливает процесс связывания кальция с протеинами и уменьшает уровень ионизированного кальция. Эта корректировка заложена в автоматическую программу современных анализаторов ионизированного кальция, однако в более ранних моделях не использовалась, что может приводить к неверной оценке показателя и явиться одной из причин задержки в постановке верного диагноза первичного гиперпаратиреоза.

Основными внешними факторами, влияющими на уровень кальция крови являются прием витамина D и тиазидовых диуретиков (оба фактора способствуют повышению его). Подробнее о регуляции кальциевого обмена и причинах гиперкальциемии упоминается в соответствующих разделах монографии.

Второй из основных компонентов лабораторной диагностики первичного гиперпаратиреоза - уровень паратиреоидного гормона крови - также требует грамотной оценки и учета объективных и субъективных факторов, способных искажать его истинное значение.

Не будем рассматривать особенности ранее использовавшихся лабораторных тестов на фрагменты молекулы паратгормона (С- и N-концевые части молекулы). Они имели целый ряд ограничений и погрешностей, поэтому сейчас практически не используются, уступив место иммунорадиометрическому или иммуноферментному определению целой (интактной) молекулы паратгормона, состоящей из 84 аминокислотных остатков.

Нормальный диапазон концентраций паратгормона у здоровых субъектов составляет 10-65 мкг/л (пг/мл) или 12-60 пмоль/дл.

Обладая несомненными преимуществами перед концевыми фрагментами молекулы паратгормона в плане адекватности параметра исследуемым целям, определение интактного паратгормона сопряжено с целым рядом сложностей. Прежде всего - это очень короткий срок полураспада молекулы в организме (несколько минут) и чувствительность анализа к срокам пребывания крови и сыворотки при комнатной температуре. Вот почему порой так разнятся анализы, сделанные в один и тот же день в разных лабораториях. Ведь достаточно собрать кровь не в вакутайнер, а в открытую пробирку, оставить пробирку при комнатной температуре на 10-15 минут или использовать неохлаждаемую центрифугу - и результат анализа может существенно измениться в сторону занижения концентрации. Как правило, на практике имеет место именно ложное занижение результатов исследования, вот почему из нескольких серийных исследований за короткое время следует доверять наивысшему результату. Поэтому критически важным является не только стандартизация самого гормонального исследования, но и этап забора крови и подготовки сыворотки к анализу. Это должно происходить с максимально короткими сроками пребывания крови в неохлажденном виде. Словом, чем более стандартизирован и автоматизирован процесс забора крови и проведения анализа, тем надежнее результаты.

В последнее десятилетие появились реактивы 2-го и 3-го поколения, а также автоматические аппараты для мгновенного исследования крови на паратгормон, применяемые в основном интраоперационно для оценки радикальности операции. Последняя разработка голландской фирмы Phillips, обнародованная на съезде Европейского общества эндокринных хирургов (ESES-2010, Vienna) обещает до минимума упростить процедуру, автоматизировать все процессы (в аппарат загружается уже не плазма, а цельная кровь!) и сократить время исследования до 3-5 минут.

При оценке результатов исследования паратгормона крови необходимо учитывать суточный ритм секреции гормона (с пиком концентрации в 2 часа ночи и минимумом - в 2 часа дня), возможность интерференции при ночном режиме работы.

Некоторые лекарства могут изменять естественную концентрацию паратгормона. Так, фосфаты, противосудорожные препараты, стероиды, изониазид, литий, рифампицин увеличивают концентрацию, а циметидин и пропранолол снижают уровень паратгормона в крови.

По-видимому, наиболее существенное влияние на правильную оценку основной лабораторной пары критериев - кальций/паратгормон - оказывают снижение функции почек и дефицит витамина D, частота которых в значительной степени недооценивается врачами.

Нарушение почечной функции оказывает многогранное влияние как на первичную диагностику, так и на клиническую оценку течения первичного гиперпаратиреоза. Так, снижение клиренса креатинина на 30 %, а в последней редакции руководства по асимптомному первичному гиперпаратиреозу снижение клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин признаны показанием к хирургическому лечению малосимптомных вариантов болезни. Однако длительное нарушение функции почек, которое могло быть вызвано прямым действием паратгормона либо явлениями вторичного пиелонефрита на фоне мочекаменной болезни, само по себе сопровождается увеличенной потерей кальция с мочой (прежде всего в ответ на сниженную экскрецию фосфата в связи с утратой способности к его выведению пораженными почками). Раннее появление дефицита активного 1,25(ОН)2-витамина D3 при почечной недостаточности (в силу снижения активности почечной la-гидроксилазы) также способствует некоторому уменьшению сывороточной концентрации кальция вследствие сниженной его абсорбции в кишечнике. Эти факторы во многом способны объяснить нередкие случаи нормокальциемического первичного гиперпаратиреоза либо отсутствие устойчивой гиперкальциемии, что затрудняет постановку диагноза.

Нормокальциемический первичный гиперпаратиреоз, по мнению авторитетных современных ученых - это настоящая диагностическая проблема и вызов современной лабораторной диагностике; его необходимо дифференцировать со случаями идиопатической гиперкальциурии, связанной с увеличенным всасыванием кальция в кишечнике, уменьшенной тубулярной реабсорбцией кальция или первичной гиперфосфатурией во избежании ненужных операций. С другой стороны, несвоевременный диагноз первичного нормокальциемического гиперпаратиреоза приведет к нарастанию почечной недостаточности, образованию новых мочевых камней.

Различить эти два состояния, близкие по лабораторным признакам, может помочь проба с тиазидовыми диуретиками. Назначение последних приведет к коррекции гиперкальциурии, связанной со «сбросом» лишнего кальция и нормализации уровня паратгормона. При нормокальциемическом первичном гиперпаратиреозе тиазидовые диуретики будут способствовать гиперкальциемии и не снизят уровень паратгормона.

В связи с вышеизложенными обстоятельствами необходимо упомянуть еще один очень важный критерий лабораторной диагностики - уровень суточной кальциурии. Этот показатель носит больше дифференциальное, чем диагностическое значение. Он позволяет отдифференцировать схожее по основным критериям (одновременное повышение уровня кальция и паратгормона в крови) заболевание - семейную доброкачественную гипокальциурическую гиперкальциемию. Эта патология сейчас стала более понятна и представляет собой скорее не одно, а целую группу состояний, связанных с нарушением регуляции кальциевого обмена, в основе которых лежат мутации гена кальциевого рецептора (их известно уже более 30). Коренным отличием этого состояния, при котором будет наблюдаться стабильная гиперкальциемия и незначительное повышение уровня паратгормона, является снижение уровня кальциурии (обычно менее 2 ммоль/сутки), тогда как при первичном гиперпаратиреозе уровень кальциурии остается нормальным или повышается (более 6-8 ммоль/л), в зависимости от тяжести процесса и состояния функции почек.

Наиболее точный метод оценки кальциурии - это расчет отношения клиренса кальция к клиренсу креатинина, так как экскреция кальция напрямую зависит от скорости клубочковой фильтрации. Формула расчета следующая:

Клиренс Са / Клиренс Сг = Саu X Crs / Cru x Cas

где Саu - кальций мочи, Сг, - креатинин сыворотки, Cru - креатинин мочи, Cas- кальций сыворотки.

Важно, чтобы все показатели были конвертированы в одинаковые единицы измерения (например, ммоль/л). Дифференцирующим (в пользу семейной гипокальцийурической гиперкальциемии) является соотношение 1 : 100 (или 0,01), тогда как при первичном гиперпаратиреозе оно обычно составляет 3 : 100 - 4 : 100. Поможет в диагностике также исследование кровных родственников (сиблингов 1-й линии), поскольку заболевание носит аутосомно-доминантныи характер и вероятностно поражает половину потомков (с развитием лабораторных проявлений уже в раннем детстве). В силу малосимптомного течения болезни, лечение как правило не требуется, а операция не оказывает существенного клинического эффекта.

Не менее сложным видится влияние дефицита витамина D на клинические проявления и лабораторную диагностику первичного гиперпаратиреоза.

Витамин D действует в целом синергически с паратгормоном, оказывая гиперкальциемическое влияние. Однако существует и непосредственное отрицательное взаимодействие витамина D с паратиреоцитами, угнетающее синтез паратгормона (при избытке витамина) и стимулирующее его выработку (при его недостатке) через молекулярные механизмы транскрипции гена и, возможно, путем непосредственного действия на определенные рецепторы.

Дефицит витамина D, который ранее ассоциировался исключительно с проблемами педиатрии, оказался чрезвычайно распространенным во всех возрастных группах даже в благополучных развитых странах. Так среди госпитализированных пациентов в США дефицит витамина D был обнаружен с частотой 57%. Проблема сейчас является настолько актуальной, что дискутируется вопрос о пересмотре нормальных границ концентраций паратгормона в крови (с установлением оптимального минимума и безопасной верхней границы) с учетом степени витамин D-дефицита. Консенсусное руководство по диагностике и лечению асимптомного первичного гиперпаратиреоза призывает к определению уровня 25(ОН) витамина D у всех пациентов с подозрением на первичный гиперпаратиреоз.

В случае выявления сниженного (менее 20 нг/мл) либо нижне-нормального уровня 25(ОН) витамина D следует проводить осторожную коррекцию с последующим повторным обследованием для принятия решения о лечебной тактике. При этом многие авторы акцентируют внимание на изменении клинического течения первичного гиперпаратиреоза в условиях дефицита витамина D (преимущественно в сторону утяжеления), несмотря на менее выраженные биохимические сдвиги. К сожалению, определение концентрации витамина D в Украине остается малодоступным в силу высокой стоимости исследования и выполнения его лишь в коммерческих лабораториях.

К числу первоочередных дополнительных критериев диагностики и дифференцирования первичного гиперпаратиреоза и некоторых других состояний со сходными клинико-лабораторными показателями относится уровень фосфора в крови. Нормальное значение фосфатемии для взрослых находится в пределах 0,85-1,45 ммоль/л. Для первичного гиперпаратиреоза характерно уменьшение этого показателя до нижней границы нормы или ниже ее при тяжелой гиперкальциемии, что встречается примерно у 30 % пациентов. Особенно показателен этот параметр при выявлении одновременного повышения почечной экскреции фосфора, связанного с угнетением паратгормоном реабсорбции фосфатов. Гипофосфатемия может встречаться у некоторых пациентов с холестатической болезнью печени.

Напомним, что уровни кальция и фосфора в крови чрезвычайно тесно связаны в обратно-пропорциональной зависимости; показатель произведения сывороточных концентраций общего кальция и фосфора (Са х Р) является очень важным и устойчивым параметром гомеостаза человека, контролируемым многими системами. Превышение этого произведения до значений более 4,5 (ммоль/л)2 или 70 (мг/л)2 приводит к массивному образованию в крови нерастворимых фосфатных соединений кальция, которые могут вызвать всевозможные ишемические и некротические поражения. Кроме диагностического значения (для подтверждения диагноза первичного гиперпаратиреоза) уровень фосфора в крови служит дифференцирующим критерием для размежевания первичного и вторичного гиперпаратиреоза, вызванного хронической почечной недостаточностью.

В этом случае уровень фосфора имеет тенденцию к повышению в зависимости от тяжести нарушения функции почек, что связано с утратой способности к активному выведению фосфатов. Тяжелая гиперфосфатемия при терминальных стадиях хронической почечной недостаточности может корригироваться только гемодиализом, поэтому оценивать показатель нужно перед диализом. Помимо гиперфосфатемии отличительной особенностью вторичного гиперпаратиреоза всегда будет нормальный или сниженный уровень кальция в крови, пока заболевание не перейдет в следующую фазу - третичный гиперпаратиреоз (развитие аденом на фоне длительной гиперплазии околощитовидных желез с автономизацией их функции).

Дополнительным лабораторным диагностическим критерием служит также умеренная гиперхлоремия. Она относится к непостоянным симптомам. Более точным показателем считается соотношение концентрации хлора к фосфору в крови - при первичном гиперпаратиреозе оно превышает 100 при измерении в ммоль/л, а в норме - менее 100.

Полезными для диагностики и установления тяжести заболевания являются показатели усиленной перестройки костного вещества и остеорезорбции под действием длительного избыточного выделения в кровь паратгормона. К числу маркеров остеорезорбции относят повышенный уровень щелочной фосфатазы (ее костной фракции), остеокальцина крови, а также экскрецию с мочой гидроксипролина и циклического аденозин-монофосфата. Однако эти показатели неспецифичны, могут встречаться при любой форме гиперпаратиреоза и других состояниях, связанных с активной перестройкой костного вещества (например, при болезни Педжета). Их значения более информативны в качестве показателей тяжести поражения костной системы.

Таким образом, суммируя принципы лабораторной диагностики первичного гиперпаратиреоза, можно сформулировать следующие ключевые тезисы.

Скрининг гиперкальциемии - наиболее рациональный метод выявления первичного гиперпаратиреоза в популяции.

Наиболее важными диагностическими показателями являются одновременное повышение кальция и паратгормона крови. При этом следует учитывать определенные пропорции этого повышения: кальций при первичном гиперпаратиреозе редко превышает уровень 3 ммоль/л; тяжелая гиперкальциемия, как правило, сопровождается очень высоким уровнем паратгормона (как минимум 5-10-кратным).

Явственная гиперкальциемия и незначительное повышение уровня паратгормона (или верхненормальные его значения) более характерны для семейной гипокальцийурической гиперкальциемии. Подтвердить ее можно исследованием суточной кальцийурии (должна быть снижена), предпочтительно в соотношении с клиренсом креатинина, а также обследованием кровных родственников.

Умеренное повышение (или верхне-нормальные значения) кальция крови и незначительное повышение уровня паратгормона больше свидетельствуют в пользу первичного гиперпаратиреоза (стертых его форм) в связи с несупрессированным уровнем паратгормона, который в норме быстро снижается из-за мемонтального реактивного уменьшения его секреции околощитовидными железами в ответ на незначительное повышение уровня кальция крови.

Все случаи гипёркальциемии эндогенного (злокачественные опухоли, миеломная болезнь, гранулематозы, тиреотоксикоз и т.д) или экзогенного (гипервитаминоз D, тиазидовые диуретики, молочно-щелочной синдром и др.) происхождения сопровождаются супрессированным или даже нулевым уровнем паратгормона крови.

Вторичный гиперпаратиреоз представляет диагностическую проблему чаще при первичном дефиците витамина D, когда присутствует умеренное повышение уровня паратгормона и нормальный уровень кальция в крови. Вторичный гиперпаратиреоз почечного генеза легче диагностировать в силу наличия гиперфосфатемии и сниженного или нижне нормального уровня кальция в крови, а также признаков нарушения почечной функции.

В любом из клинических вариантов болезни очень важно взвешенное решение об окончательном диагнозе, серийное исследование параметров, изучение дополнительных диагностических факторов в связи с принципиальными отличиями в лечебной тактике при первичном гиперпаратиреозе и других состояниях.

К числу необходимых лабораторных исследований при первичном гиперпаратиреозе следует отнести также генетическое тестирование на наличие возможных мутаций, определяющих развитие наследственных форм гиперпаратиреоза (МЭН-1, МЭН-2а, PHT-JT-синдром) и вариантов патологии гена, кодирующего кальциевый рецептор. Однако пока приходится констатировать практическую недоступность генетических методов для широкого клинического применения в Украине.

Как диагностируется первичный гиперпаратиреоз?

Инструментальные методы исследования при первичном гиперпаратиреозе направлены на:

1. подтверждение диагноза;
2. установление тяжести течения заболевания и поражения других органов и систем (кости, почки);
3. топическую диагностику и визуализацию патологически измененных и гиперфункционирующих околощитовидных желез.

Истинно диагностическая роль инструментальных методов обследования пациентов с подозрением на первичный гиперпаратиреоз невелика. Обнаружение тех или иных косвенных симптомов все равно будет носить вспомогательный характер и не будет правомочным в постановке диагноза без основных лабораторных критериев болезни. В то же время не следует забывать, что для значительной части пациентов толчком к целенаправленной диагностике все еще служит случайное выявления тех или иных клинико-рентгенологических, сонографических или денситометрических признаков болезни. Поэтому в совокупности данных, позволяющих задуматься о диагнозе, безусловно, стоит учитывать данные ультразвукового исследования брюшной полости и забрюшинного пространства: эхо-позитивные конкременты в почках и мочевыводящих путях, конкременты желчных путях и желчном пузыре, нефрокальциноз. Особенно должны настораживать рецидивные камни в почках и коралловидные конкременты. Частота первичного гиперпаратиреоза среди их обладателей достигает 17 %.

Хотя ультразвуковое исследование почек и не относят к обязательным обследованиям при первичном гиперпаратиреозе, однако наличие мочекаменной болезни даже при незначительных биохимических сдвигах будет свидетельствовать о клинически выраженном заболевании, требующем хирургического лечения.

Рентгенологические методы исследования при первичном гиперпаратиреозе включают обзорную рентгенографию грудной клетки, брюшной полости (позволяют случайно выявить консолидированные переломы ребер, кальцификацию клапанов сердца, перикарда и аорты, рентген-позитивные камни в почках, так называемые «бурые» опухоли или гранулематозные разрастания в губчатых костях - гребне подвздошной кости, ребрах, позвонках, установить кифосколиотические искривления позвоночника, обнаружить очаги метастатической кальцификации мягких тканей, кальцификацию сухожилий, синовиальных сумок, суставов), а также целенаправленное рентгеновское исследование костей скелета.

Наибольший опыт рентгеновской семиотики первичного гиперпаратиреоза был накоплен во времена огромного преобладания костных форм первичного гиперпаратиреоза, в доскрининговую эру первой половины XX века. Сейчас, когда болезнь распознается преимущественно лабораторным путем на ранних стадиях развития патологии, частота рентгенологических признаков гиперпаратиреоза значительно уменьшилась. Тем более недопустимы ошибки рентгенологов, которые не замечают или неправильно трактуют выраженные остеодистрофические изменения скелета, характерные для первичного гиперпаратиреоза.

В порядке уменьшения частоты встречаемости рентгенологических изменений костей при первичном гиперпаратиреозе выделяют:

1. диффузное истончение коркового вещества кости;
2. остеосклероз (преимущественно костей таза, черепа);
3. остеолизис ногтевых фаланг кистей и стоп;
4. субпериостальная резорбция (в первую очередь - лучевых поверхностей средних фаланг пальцев кисти, дистальнои части локтевой кости);
5. образование костных кист в длинных трубчатых костях и верхней и нижней челюстях, ребрах, ключице;
6. патологические переломы и следы их замедленной консолидации.

Рентгенологические признаки поражения скелета при первичном гиперпаратиреозе (неравномерное очаговое рассасывание и перестройка костного вещества черепа - «соль и перец»).

Одна из характерных особенностей тяжелого вторичного гиперпаратиреоза - массивные диффузные и очаговые отложения нерастворимых кальциево-фосфатных соединений в мягких тканях различной локализации, что может быть хорошо видно как при обычной планарной рентгенографии, так и при компьютерной томографии. При первичном гиперпаратиреозе и сохраненной функции почек метастатические отложения кальцификатов встречаются редко из-за одновременного с гиперкальциемией снижения уровня фосфора в крови.

Определенное диагностическое значение имеют и электрокардиографические изменения, характерные для первичного гиперпаратиреоза и отражающие преимущественно гиперкальциемическое состояние пациентов, а также гипертрофию миокарда. К таким изменениям ЭКГ-кривой относят укорочение интервала Q-T, удлинение интервала P-R, расширение комплекса QRS, укорочение интервала ST, уплощение или инверсию зубца Т, его расширение.

Огромное диагностическое и прогностическое значение имеют результаты денситометрических исследований костей. Опухолеподобное скопление фосфатов кальция (метастатическая внесосудистая кальцификация) в области тазобедренного сустава у больного с тяжелым вторичным гиперпаратиреозом обрело особую важность в последние два десятилетия, когда для большей части пациентов классические рентгенологические признаки поражения костей потеряли свою актуальность. Точные неинвазивные методы оценки остеорезорбтивного действия хронического избытка паратгормона в таких условиях помогают предотвратить серьезные осложнения со стороны скелета, прогнозировать неблагоприятное развитие болезни, не допустить пролонгации с проведением хирургического лечения.

В мире получил распространение метод изучения минеральной плотности кости с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии (Dual X-ray absorptiometry - DXA). Аппарат представляет собой компьютеризированный комплекс, содержащий два источника рентгеновского излучения разных энергетических уровней, направляемых на участки скелета пациента. После вычитания излучения, поглощенного мягкими тканями рассчитывается поглощение костной тканью энергии от каждого излучателя и калькулируется окончательный показатель минеральной плотности кости. Этот метод является не только наиболее точным, стандартизированным, но и не несет в себе риска облучения из-за с минимальных дозовых нагрузок (около 1 мкЗв). Обычно исследование направлено на изучение минеральной плотности участков скелета, наиболее подверженных переломам вследствие остеопороза (бедро, позвонки, лучевая кость), но может также измерять плотность костного вещества всего организма. Важным является не только регистрация снижения минеральной плотности костей, но и точная оценка этого снижения, а также реакция костной системы на лечение и динамика изменений при мониторинге пациентов.

Известны и применяются на практике также другие методы определения массы и плотности костей. К ним относятся периферическая DXA (pDXA), проводящая денситометрию периферических фрагментов костей (пальцы, запястье, пятка); периферическая количественная компьютерная томография (pQCT), требующая особого оборудования и использующаяся в основном в исследовательских целях для изучения коркового и губчатого вещества кости; количественная компьютерная томография на обычном оборудовании, но со специальными волюметрическими программами (она хотя и несет с собой большее облучение, может служить альтернативой DXA); ультразвуковая количественная денситометрия, направленная на изучение дистальных фрагментов костей (пяточная кость, локоть, запястье), использующая приблизительную оценку минеральной плотности кости по изменению скорости прохождения ультразвуковых волн (применяется как скрининговый и оценочный метод, дает расчетный показатель, эквивалентный Т-критерию); радиографическая абсорбциометрия (или фотоденситометрия), использующая обычное рентгеновское излучение для снимка костей пальцев кисти с последующим программным анализом снимков; одиночная рентгеновская абсорбциометрия (с одним излучателем рентген-лучей), используется для изучения плотности периферических сегментов костей (пяточная кость, запястье), погруженных в водную среду.

Для диагностики и лечения остеопороза только двойная рентгеновская абсорбциометрия рекомендована специалистами ВОЗ для клинического применения.

Важно разбираться в основных показателях денситометрии костей. Таковыми являются Т-критерий и Z-критерий. Т-критерий демонстрирует минеральную плотность костного вещества индивидуума при его сравнении со средними показателями группы здоровых молодых взрослых добровольцев, которые считаются достигшими пика костной массы (обычно это женщины 30-40 лет).

Отклонение от среднего значения, измеряемое по числу стандартных девиаций в диаграмме простого распределения, и будет определять числовую характеристику Т-критерия.

В 1994 году рабочая группа ВОЗ разработала классификацию остеопороза, основанную на индексе минеральной плотности костей, получаемом при исследовании с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии. Четыре предложенные классификационные категории отражают в целом риск переломов на протяжении всей жизни:

• норма: минеральная плотность кости в области проксимальной части бедра находится в пределах 1 стандартной девиации ниже среднего референтного значения молодых взрослых женщин - Т-критерий больше чем -1;
• низкая костная масса (остеопения) - Т-критерий в диапазоне -1...-2,5;
• остеопороз - Т-показатель бедренной кости ниже, чем -2,5 по сравнению с молодыми взрослыми женщинами;
• тяжелый остеопороз (или клинически проявившийся остеопороз) - Т-критерий менее чем -2,5 и присутствуют один или более переломов, связанных с патологической хрупкостью костей.

Другим основным показателем, применяющимся при изучении минеральной плотности костей, является Z-критерий, который сравнивает состояние костного вещества индивидуума с подобранной по возрасту, полу, этнической группе относительной норме. Таким образом, Z-критерий позволяет оценить, как индивидуальная минеральная плотность костей соотносится с ожидаемым показателем для данного возраста и массы тела.

Оба показателя (Т- и Z-критерии) используются в руководствах по лечению первичного гиперпаратиреоза. Однако, если в первом консенсусе NIH (1991 г.) предлагалось оценивать показания к операции только на основании Т-критерия (меньше чем -2), то в последующих указывается на важность изучения также и Z-критерия для пременопаузальных женщин и мужчин моложе 50 лет.

В связи с тем, что остеорезорбтивное действие паратгормона наиболее выражено в компактном костном веществе, а именно в дистальной части лучевой кости, менее - в бедренной кости, содержащей равное количество компактного и губчатого вещества, и еще меньше - в позвонках, то для денситометрии у пациентов с гиперпаратиреозом рекомендуется использовать все эти три точки.

В качестве критериев, определяющих показания к операции при асимптомном первичном гиперпаратиреозе, в последнем руководстве Национального Института Здоровья США используется Т-показатель -2,5 и менее для пост- и перименопаузальных женщин и мужчин старше 50 лет при исследовании поясничных позвонков, шейки бедра, всей бедренной кости либо нижней трети лучевой кости. Для пременопаузальных женщин и мужчин в возрасте менее 50 лет более целесообразным признано использование Z-критерия в значении -2,5 или менее.

[23], [24], [25], [26], [27], [28]

Методы визуализации гиперфункционирующих околощитовидных желез

Последние два десятилетия были ознаменованы революционными изменениями в области клинического применения современных методов визуализации околощитовидных желез. Классическая паратиреоидология скептически оценивает значение методов визуализации для диагностики и повышения эффективности лечения первичного гиперпаратиреоза. В консенсусном руководстве по лечению асимптомного гиперпаратиреоза в 2002 году был еще раз подтвержден известный постулат, что лучшей технологией обнаружения околощитовидных желез является наличие опытного хирурга, предпринимающего традиционную операцию с ревизией всех четырех околощитовидных желез.

Примером эффективности подобного подхода может быть и опыт одного из корифеев современной эндокринной хирургии J.A.van Heerden, который приводит непревзойденные результаты (99,5 % !) хирургического излечения больных первичным гиперпаратиреозом в серии из 384 последовательных операций по традиционной методике за двухлетний период, достигнутые без применения каких-либо технических средств дооперационной визуализации паратиреоидных аденом.

Однако развитие новых методов визуализации, прежде всего сцинтиграфии околощитовидных желез с использованием радиофармпрепарата 99mTc-MIBI, дает уникальную возможность верифицировать до операции эктопическое расположение паратиреоидной аденомы, что уже само по себе не может не привлекать хирургов.

В качестве методов визуализации околощитовидных желез применяются:

• ультрасонография в режиме реального времени с допплеровским исследованием;
• сцинтиграфия околощитовидных желез с различными радиофармпрепаратами и изотопами;
• спиральная компьютерная томография;
• магнитно-резонансная томография;
• ангиография сосудов околощитовидных желез;
• позитронно-эмиссионная томография.

Наиболее доступным и привлекательным в силу возможности объемного и структурного исследования патологической околощитовидной железы является ультразвуковое исследование, которое способно выявить гиперпластические околощитовидные железы размером более 5-7 мм при шейной их локализации. К недостаткам метода относится его бесполезность при загрудинном (интратимическом или медиастинальном) расположении аденом, а также прямо-пропорциональная зависимость успешности локализации от размера железы и опыта врача. Чувствительность метода сонографии для визуализации гиперфункционирующих околощитовидных желез составляет в среднем 75-80 % (от 40 % до 86 % по разным данным). Специфичность метода намного ниже (35-50 %), в силу множества объективных и субъективных факторов (наличие увеличенной щитовидной железы и узлообразования в ней, явления аутоиммунного тиреоидита, шейного лимфаденита, Рубцовых изменений, связанных с предшествующими операциями, индивидуальные особенности анатомического строения шеи, опыт и интуиция сонографиста).

Последний фактор в настоящее время в Украине играет определяющую роль. При повсеместном распространении УЗИ-аппаратов в больших и малых городах, в специализированных и неспециализированных учреждениях сохраняется повсеместная «увлеченность» врачей-сонографистов проблемами щитовидной железы с практически полным отсутствием опыта диагностики первичного гиперпаратиреоза и увеличенных околощитовидных желез. Ведь даже при случайном выявлении подозрительного на паратиреоидную аденому образования на шее в стране диагностировались бы тысячи новых пациентов ежегодно, учитывая ту огромную массу обследований щитовидной железы (зачастую необоснованных и бесполезных), которая проводится в поликлиниках, диагностических центрах и стационарах. На деле приходится сталкиваться с длительным (иногда - в течение 5-10 лет) ультразвуковым мониторингом узловых образований щитовидной железы, часто даже с пункционной биопсией последних (!), которые в действительности являются паратиреоидными аденомами.

Наличие постоянной обратной связи между врачами-сонографистами, эндокринологами и хирургами в рамках одного специализированного учреждения, в условиях, когда можно проследить процесс верификации диагноза первичного гиперпаратиреоза от подозрения (по данным сонографии) до лабораторного и интраоперационного подтверждения, позволяет существенно повысить компетенцию врачей и эффективность ультразвуковой диагностики увеличенных околощитовидных желез. Необходимо максимально поощрять практику внутри- и межучрежденческого усовершенствования врачей, направлять врачей УЗИ-диагностики, исследующих органы шеи, на курсы повышения квалификации в специализированные эндокринологические медицинские центры.

Ультразвуковое исследование околощитовидных желез проводится в положении, когда пациент лежит на спине с несколько запрокинутой головой и небольшим валиком под плечами (последнее особенно важно при короткой шее). Используется линейный трансдуктор (аналогичный датчику для щитовидной железы) с частотой 5-7,5 МГц, позволяющий обеспечить оптимальную глубину исследования в 3-5 см. Сканирование проводится систематически, билатерально и сравнительно для обеих сторон. Сперва выполняется поперечное сканирование, затем - продольное. Первоначально исследуется область типичного расположения околощитовидных желез - от длинных мышц шеи сзади до щитовидной железы спереди и от трахеи медиально до сонных артерий латерально.

Затем исследование продолжается в более широких границах, захватывая подчелюстные области, сосудистые пучки шеи и переднее-верхнее средостение (для этого датчик максимально погружается в яремную вырезку). Слева обязательно исследовать параэзофагеальное пространство, для чего голова пациента поворачивается в противоположную сторону. Изучаются как линейные размеры околощитовидных желез, так и их форма, эхогенность, однородность и расположение. В конце исследование дополняется цветным допплеровским картированием для оценки васкуляризации, взаиморасположения с крупными сосудами. Кроме того, изучается структура щитовидной железы, наличие в ней очаговых образований, возможного интратиреоидного расположения околощитовидных желез.

В типичных случаях ультразвуковая картина при одиночной аденоме околощитовидной железы является достаточно характерной и имеет ряд специфических признаков. Опытный исследователь может не только обнаружить паратиреоидную аденому (или значительную гиперплазию) и отдифференцировать ее от узлов щитовидной железы и лимфатических узлов шеи, но и определить вероятную принадлежность ее к верхним либо нижним околощитовидным железам. Причем последний вопрос решается не столько высотой расположения патологического субстрата вдоль продольной оси доли щитовидной железы сколько пространственными взаимоотношениями с задней поверхностью щитовидной железы, трахеей и пищеводом.

Аденомы, исходящие из верхних околощитовидных желез, распололожены, как правило, на уровне верхних двух третей тиреоидной доли, прилегают к задней ее поверхности, часто занимая пространство между боковой поверхностью трахеи и задне-медиальной поверхностью щитовидной железы. При этом паратиреоидная аденома формируется давлением на нее этих.соседних органов и, будучи намного мягче и нежнее их по консистенции, приобретает полигонально-неправильные очертания (чаще треугольные, иногда округлые с перетяжками от проходящих рядом сосудов или возвратного гортанного нерва, расположенного обычно по вентральной поверхности такой аденомы).

Типичная сонографическая картина аденомы околощитовидной железы представляет собой небольшое (1-2 см), четко очерченное гипоэхогенное образование неправильно-овоидной формы с усиленным внутрижелезистым кровотоком, расположенное позади щитовидной железы, отделенное от нее фасциальной прослойкой. Для аденомы (гиперплазии) околощитовидной железы характерна очень низкая эхогенность, которая всегда ниже эхогенности щитовидной железы, иногда почти неотличимая от эхогенности кистозного жидкостного образования. Эхо-структура паратиреоидной ткани очень нежная, мелкозернистая, часто абсолютно гомогенная.

Исключения составляют длительно существующие аденомы со вторичными изменениями (склероз, кровоизлияния, кальцификаты) либо злокачественные опухоли, которые, как правило, имеют большие размеры (свыше 3-4 см) и сопровождаются клиникой тяжелой гипрекальциемии. Могут возникать трудности в дифференциации интратиреоидной аденомы околощитовидной железы и тиреоидных узлов.

Следует также помнить о том, что естественная миграция аденом верхних околощитовидных желез происходит в направлении верхнего заднего средостения, слева - вдоль трахеоэзофагеальной борозды, справа - ретротрахеально кпереди от позвоночника. Нижние же аденомы мигрируют в переднее вехнее средостение, располагаясь в более поверхностной плоскости по отношению к передней грудной стенке.

Патологически увеличенные нижние околощитовидные железы обычно располагаются вблизи нижних полюсов щитовидной железы, иногда по задней, иногда по передне-боковой поверхности.

В 40-50 % случаев они находятся в тиреотимическом тракте или верхних полюсах тимуса. В целом, чем поверхностнее находится аденома, тем более вероятно, что она исходит из нижних околощитовидных желез.

Пункционная биопсия аденом околощитовидных желез является нежелательным элементом обследования пациента в силу возможного паратиреоматоза (обсеменения клетками опухоли) окружающей клетчатки. Однако если такое исследование было проведено (дифференциация с узлами щитовидной железы), то следует учитывать вероятное сходство цитологической картины с коллоидными либо атипичными (подозрительные на рак) тиреоидными узлами. Дифференцирующим критерием в таких случаях была бы окраска на тиреоглобулин или паратгормон, но реальные возможности таких исследований весьма ограничены и требуют хотя бы изначального подозрения на наличие гиперпаратиреоза.

Второе по частоте применения и первое по диагностическим возможностям визуализации - радиоизотопное сцинтиграфическое исследование околощитовидных желез с использованием радиофармпрепарата 99mTc-MIBI.

Ранее, в 80-90-х годах XX века применялось исследование околощитовидных желез с изотопом таллия (201Т1) самостоятельно или в методике вычитания изображений совместно со сцинтиграфией с 99тТс с чувствительностью порядка 40-70 %. С открытием в начале 1990-х годов избирательности поглощения паратиреоидной тканью радиофармпрепарата 91raТс-М1В1 - изотопа технеция, соединенного с метокси-изобутил-изонитрилом (катионный липофильный дериват изонитрила), другие изотопные препараты утратили свое значение. Сцинтиграфия с 99rаТс-МГВ1 носит определенный функциональный характер, хотя и не является абсолютно специфической для паратиреоидной ткани, так как органически связанный изотоп имеет тропность и к другим тканям с высокой митохондриальной активностью (в зоне шеи - это щитовидная и околощитовидные железы, слюнные железы). Изображения, получаемые при сканировании, могут представлять собой статичную плоскостную картинку или быть совмещенными с компьютерной томографией (так называемая однофотонная эмиссионная компьютерная томография - ОФЭКТ или single photon emission computerised tomography, SPECT), дающей трехмерное изобралсение.

Для получения изображения околощитовидных желез используют либо двухфазный протокол исследования, либо двухизотопный (субтракционный, основанный на вычитании изображений) протокол. Двухфазный протокол основан на разной скорости вымывания изотопа из щитовидной и околощитовидных желез. Статичные снимки делаются на 10-15, 60 и 120-й минутах исследования после в/в введения 740 МБк 99гаТс-М1В1. Позитивным результатом считается задержка изотопа в зоне возможной локализации паратиреоидной аденомы на отсроченных снимках. Важно делать снимки и на 60-й и на 120-й минутах (в Украине преимущественно используют только 120-минутный интервал), так как скорость вымывания изотопа может варьировать в значительном диапазоне (рис. 10.14).

Субтракционный протокол сцинтиграфии основан на «вычитании» из изображения, полученного при использовании 99mTc-MIBI (накапливается и щитовидной, и околощитовидными железами) изображения щитовидной железы, полученного при использовании тройного только к ней изотопа - предпочтительней использовать йод-123 (в Украине из-за дороговизны последнего используют технеций-99m-пертехнетат натрия). Для этого первоначально назначают 12 МБк йода-123 за 2 часа до исследования. Двумя часами позднее проводят первое сканирование, затем вводят 740 МБк 99mTc-MIBI и повторяют сканирование. Изображение оценивают после «вычитания» нормализованных по положению пациента снимков. Позитивным считается очаг накопления, полученный после «вычитания».

ОФЭКТ (или ОРЕСТ)-исследование молено проводить при обоих вариантах протоколов сцинтиграфии через 45 минут после инъекции 99mTc-MIBI. Сканирование захватывает не только область шеи, но и область средостения и грудной клетки. Огромным преимуществом метода является возможность оценить взаимное расположение щитовидной, и околощитовидных желез, а также очаги эктопического накопления изотопа с точной их привязкой к анатомическим структурам.

«Заднее» расположение очага накопления изотопа относительно фронтальной плоскости щитовидной железы на сцинтиграмме, соответствующее верхней околощитовидной железе

Очаги локального накопления изотопа классифицируют как задние и передние (по отношению к задней поверхности щитовидной железы), что более информативно. Фронтальная плоскость, проходящая через верхушку нижнего полюса доли щитовидной железы отделяет задние (почти всегда соответствуют верхним околощитовидным железам) фокусы захвата изотопа от передних (чаще соответствуют нижним околощитовидным железам .

Серийные снимки при ЭФЭКТ-исследовании значительно точнее, чем плоскостная сцинтиграфия.

Применение сцинтиграфии околощитовидных желез становится особенно важным при повторных операциях на шее, после одной или нескольких безуспешных попыток хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза, при рецидивах последнего или подозрении на метастазы паратиреоидной карциномы.

Эффективность метода достигает 80-95 %, однако существенно снижается при низкой гормональной активности и размерах аденомы, при гиперплазии околощитовидных желез или поражении нескольких желез. Так, чувствительность для обнаружения одиночных паратиреоидных аденом достигает 95-100 %, при гиперплазии железы снижается до 50-62 % , а при множественных аденомах - до 37 %. При этом нужно помнить о возможности ложно-отрицательных данных при двойной аденоме, когда крупная и более активная опухоль доминирует на снимке и имитирует одиночное поражение, хотя верное обнаружение двойных аденом не является редкостью.

В настоящее время проводятся исследования других радиофармпрепаратов, обещающих большую диагностическую эффективность по сравнению с 99mTc-MIBI - это соединения технеция-99т с тетрофосмином и фурифосми-ном, однако в клиническую практику они еще не внедрены.

Другие визуализационные методы исследования имеют существенно меньшую чувствительность, значительно меньшую специфичность и используются в основном при неэффективности вышеописанных методов.

Так, спиральная мультидетекторная компьютерная томография при использовании 3 мм срезов и в/в контрастном усилении (нужно помнить о затруднении последующего радиоизотопного исследования щитовидной железы).

Магнитно-резонансная томография не имеет существенных преимуществ перед компьютерной томографией и используется реже. К ее недостаткам относится, как и при компьютерной томографии, появление артефактов, связанных с глотанием, дыханием и другими движениями пациента, а также низкая специфичность результатов. В типичном случае паратиреоидные аденомы демонстрируют повышенную интенсивность сигнала при Т2-взвешивании и изоинтенсивность при Т1-взвешенном сигнале. Возможно усиление сигнала при контрастировании с гадолинием.

Ангиография сосудов, питающих околощитовидные железы, используется казуистически редко и преимущественно при безуспешной локализации рецидивной или персистирующей опухоли (иногда совместно с забором крови на определение сравнительной концентрации паратгормона из правой и левой яремных вен для локализации стороны поражения).

Необычайную популярность и перспективность демонстрирует в последние годы метод позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), который уже при первых сравнительных исследованиях с 11Т-фтор-дезокси-глюкозой (FDG) показал более высокую чувствительность по сравнению со сцинтиграфией, так же, как и с использованием n-О-метионина. Препятствием к широкому внедрению метода ПЭТ остается высокая стоимость исследования.

В последние несколько лет появились сообщения о возможности совмещения (компьютерное слияние - fusion) изображений, полученных с помощью нескольких визуализационных методов - сцинтиграфии, компьютерной томографии, ПЭТ, ангиографии, сонографии. Такой «виртуальный» образ, по данным ряда авторов, позволил значительно повысить эффективность лечения рецидивов первичного гиперпаратиреоза.

Кроме указанных ранее преимуществ верной дооперационной локализации патологически измененных околощитовидных желез следует упомянуть, что положительные и совпадающие (УЗИ + сциитиграфия) результаты визуализационных исследований являются непреложным условием выполнения мини-инвазивных хирургических вмешательств при первичном гиперпаратиреозе, ставших столь популярными в последнее десятилетие (в специализированных клиниках на долю этих операций приходится 45-80 % всех вмешательств).