Причины и патогенез синдрома персистирующей галактореи-аменореи

Генез патологической гиперпролактинемии неоднороден. Предполагается, что в основе синдрома персистирующей галактореи-аменореи, обусловленного первичным поражением гипоталамо-гипофизарной системы, лежит нарушение тонического дофаминергического ингибирующего контроля секреции пролактина.

Концепция первично-гипоталамического генеза предполагает, что снижение или отсутствие ингибирующего влияния гипоталамуса на секрецию пролактина приводит сначала к гиперплазии пролактотрофов, а затем к формированию пролактином гипофиза. Допускается возможность персистенции гиперплазии или микропролактиномы, не трансформирующихся в последующую стадию заболевания (т. е. в макропролактиному - опухоль, выходящую за пределы турецкого седла). В настоящее время доминирует гипотеза первично гипофизарного органического поражения (аденомы), не выявляемого на ранних стадиях обычными методами. Эта аденома моноклональна и является результатом спонтанной либо индуцированной мутации, в качестве промоторов опухолевого роста могут выступать рилизинг-гормоны, многочисленные ростовые факторы (трансформирующий ростовой фактор-альфа, ростовой фактор фибробластов и др.) нарушения баланса между регуляторными влияниями. При этом избыток пролактина влечет за собой продукцию излишков дофамина нейронами туберо-инфундибулярной системы.

Поскольку синдром персистирующей галактореи-аменореи нередко развивается на фоне хронической внутричерепной гипертензии и у многих больных имеются признаки эндокраниоза, нельзя исключить роль нейроинфекции или травмы черепа, в том числе в перинатальном периоде, как причины неполноценности гипоталамических структур.

Изучается роль эмоциональных факторов в формировании синдром персистирующей галактореи-аменореи. Возможно, что отрицательные эмоции, особенно в пубертатном периоде, могут стать причиной стрессорной гиперпролактинемии и ановуляции.

Хотя описаны единичные случаи развития галактореи у сестер, нет убедительных данных в пользу существования наследственной предрасположенности,

Помимо синдром персистирующей галактореи-аменореи как самостоятельного заболевания, гиперпролактинемия может развиваться вторично при различных эндокринных и неэндокринных заболеваниях, а гипогонадизм при этом носит смешанный характер и обусловлен не только гиперпролактинемией, но и сопутствующим заболеванием. Органические поражения гипоталамуса (ксантоматоз, саркоидоз, гистиоцитоз X, гормонально-неактивные опухоли и т. д.) могут быть причиной нарушения синтеза или выделения дофамина из тубероинфундибулярных нейронов. Любой процесс, нарушающий транспорт дофамина по аксонам к портальным сосудам или прерывающий его транспорт по капиллярам, приводит к гиперпролактинемии. Сдавление ножки гипофиза опухолью, воспалительный процесс в этой области, перерезка ее и т. д. являются этиологическими факторами развития гиперпролактинемии.

У некоторых больных выявляется синдром «пустого турецкого седла» или киста в его области. Возможно сосуществование синдрома «пустого» турецкого седла и микроаденомы гипофиза.

Вторичные симптоматические формы гиперпролактинемии наблюдаются при состояниях, сопровождающихся избыточной продукцией половых стероидов (синдром Штейна-Левенталя, врожденная дисфункция коры надпочечников), первичном гипотиреозе, приеме различных медикаментов, рефлекторных влияниях (наличие внутриматочного контрацептива, ожоги и травмы грудной клетки), при хронической почечной и печеночной недостаточности. До недавнего времени предполагалось, что пролактин синтезируется исключительно в гипофизе. Однако иммуногистохимические методы исследования позволили обнаружить наличие пролактина в тканях злокачественных опухолей, слизистой оболочке кишечника, эндометрии, децидуальной оболочке, клетках гранулезы, проксимальных канальцах почек, простате, надпочечниках. Предположительно, внегипофизарный пролактин может действовать как цитокин, и его паракринное и аутокринное действие не менее важно для обеспечения жизнедеятельности организма, чем хорошо изученные эндокринные эффекты.

Установлено, что децидуальные клетки эндометрия продуцируют пролактин, который по своим химическим, иммунологическим и биологическим свойствам идентичен гипофизарному. Такой локальный синтез пролактина определяется с инициации процесса децидуализации, нарастает после имплантации оплодотворенной яйцеклетки, достигает пика к 20-25 нед беременности и снижается непосредственно перед родами. Главным стимулирующим фактором децидуальной секреции является прогестерон, классические регуляторы гипофизарного пролактина - дофамин, ВИП, тиролиберин - в данном случае реального влияния не оказывают.

Практически все молекулярные формы пролактина обнаруживаются в амниотической жидкости, источником его синтеза является децидуальная ткань. Гипотетически, децидуальный пролактин предотвращает отторжение бластоцисты при имплантации, подавляет сократительную активность матки во время беременности, способствует развитию иммунной системы и образованию сурфактанта у плода, участвует в осморегуляции.

Значение продукции пролактина клетками миометрия остается не ясным. Особый интерес вызывает тот факт, что прогестерон оказывает ингибирующий эффект на пролактин-секретирующую активность клеток мышечного слоя.

Пролактин обнаружен в грудном молоке человека и ряда млекопитающих животных. Накопление гормона в секрете грудных желез обусловлено как транспортом его из окружающих альвеолярные клетки капилляров, так и локальным синтезом. В настоящее время убедительной корреляции между уровнем циркулирующего пролактина и заболеваемостью раком грудных желез не выявлено, однако наличие местной продукции гормона не позволяет полностью исключить его роль в развитии либо, напротив, торможении развития этих опухолей.

Наличие пролактина определяется в ликворе даже после гипофизактомии, что указывает на возможность продукции пролактина нейронами головного мозга. Предполагается, что в головном мозге гормон может выполнять множество функций, включая обеспечение постоянства состава ликвора, митогенное воздействие на астроциты, контроль за выработкой различных рилизинговых и ингибирующих факторов, регуляцию смены циклов сна и бодрствования, модификацию пищевого поведения.

Пролактин продуцируется кожей и связанными с ней экзокринными железами; потенциальным источником местного синтеза являются фибробласты соединительной ткани. В данном случае исследователи полагают, что пролактин может регулировать концентрацию соли в потовой и слезной жидкости, стимулировать пролиферацию эпителиальных клеток, усиливать рост волос.

Установлено, что тимоциты и лимфоциты человека синтезируют и секретируют пролактин. Практически все иммунокомпетентные клетки экспрессируют рецепторы пролактина. Гиперпролактинемией нередко сопровождаются такие аутоиммунные заболевания, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб, рассеянный склероз. Уровень гормона превышает норму и у большинства больных с острым миелолейкозом. Эти данные позволяют предполагать, что пролактин играет роль иммуномодулятора.

Гиперпролактинемия, вероятно, внегипофизарного генеза, часто присутствует при ряде онкологических заболеваний, в том числе, раке прямой кишки, языка, шейки матки, легких.

Хроническая гиперпролактинемия нарушает циклическое выделение гонадотропинов, уменьшает частоту и амплитуду «пиков» секреции ЛГ, ингибирует действие гонадотропинов на половые железы, что приводит к формированию синдрома гипогонадизма. Галакторея является частым, но не обязательным симптомом.

Патанатомия. Несмотря на многочисленные данные, свидетельствующие о широком распространении микроаденом в рентгенологически интактном или имеющем минимальные, не поддающиеся однозначной трактовке, изменения в турецком седле, ряд исследователей допускают возможность существования так называемых идиопатических, функциональных форм гиперпролактинемии, обусловленных гиперплазией пролактотрофов вследствие гипоталамической стимуляции. Гиперплазию пролактотрофов без образования микроаденом часто наблюдали в удаленных аденогипофизах больных синдромом персистирующей галактореи-аменореи. Известны случаи послеродовой лимфоцитарной инфильтрации аденогипофиза, приводящей к возникновению синдрома персистирующей галактореи-аменореи. Вероятно, возможны различные по механизму варианты развития этого синдрома.

По данным световой микроскопии большинство пролактином состоит из однотипных овальных или полигональных клеток с большим овальным ядром и выпуклым ядрышком. При обычных методах окрашивания, в том числе гематоксилином и эозином, пролактиномы часто выглядят хромофобными. При иммуногистохимическом исследовании отмечается положительная реакция на наличие пролактина. В ряде случаев клетки опухоли позитивны для СТГ-, АКТГ- и ЛГ-антисывороток (при нормальном уровне указанных гормонов в сыворотке крови). На основании электронно-микроскопических исследований выделяют два подтипа пролактином: наиболее характерные редко - гранулированные с диаметром гранул от 100 до 300 нм и плотно-гранулированные, содержащие гранулы размерами до 600 нм. Эндоплазматический ретикулум и комплекс Гольджи хорошо развиты. Наличие кальциевых включений - микрокальциферитов - нередко позволяет уточнить диагноз, поскольку в других видах аденом эти компоненты встречаются чрезвычайно редко.

Истинные хромофобные аденомы (гормонально-неактивные опухоли гипофиза) могут сопровождаться синдромом персистирующей галактореи-аменореи вследствие гиперсекреции пролактина окружающими аденому пролактотрофами. Иногда гиперпролактинемия наблюдается при гипоталамо- и гипофизарных заболеваниях, в частности при акромегалии, болезни Иценко-Кушинга. При этом выявляются либо состоящие из двух типов клеток, либо плюрипотентные аденомы, способные секретировать несколько гормонов. Реже обнаруживается сосуществование двух и более аденом из клеток разного типа, или же источником избыточной секреции пролактина является ткань, окружающая аденогипофиз.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]