Применение гормонотерапии при атипической гиперплазии эндометрия

Рак эндометрия (РЭ) является ведущей нозологической формой среди онкогинекологических заболеваний, а две трети больных относятся к I патогенетическому варианту и имеют предшествующие данному процессу предраковые изменения - атипическую гиперплазию эндометрия (АГЭ). Современные тенденции лечения рака и предрака заключаются в применении органосохраняющих методов, а существующие подходы к лечению больных с атипической гиперплазией эндометрия имеют разную эффективность - от полного излечения до рецидива и дальнейшей прогрессии. Такой разброс в показателях эффективности связан с биологическими особенностями патологических процессов эндометрия и требует поиска новых прогностических маркеров. Биологическим маркером, определяющим агрессивность патологического процесса в эндометрии и эффект лечения, может быть метилирование гена ESR. Кроме того, в 15-40% случаев рака эндометрия в опухоли наблюдается высокая генетическая нестабильность, которая выявляется по результату анализа микросателлитных маркеров - микросателлитная нестабильность (MSI+). Это значит, что мутантными могут быть гены ферментов репарации ДНК. Предполагают, что MSI развивается при доброкачественной патологии эндометрия и способствует прогрессии заболевания, что требует дальнейшего изучения.

Таким образом, определение связи между эффективностью лечения атипической гиперплазии эндометрия и лежащими в ее основе молекулярными повреждениями открывает перспективы выявления новых маркеров для улучшения результатов терапии и профилактики карциномы эндометрия.

Цель исследования - изучить клиническую эффективность, частоту рецидивов и прогрессий атипической гиперплазии эндометрия при использовании гормонотерапии у больных в зависимости от возраста, наличия MSI и метилирования гена ESR.

Было обследовано 67 больных с атипической гиперплазией эндометрия в возрасте от 35 до 69 лет, средний возраст которых составил 55,7±5,3 года. Больные были разделены на 3 группы: группа 1 - больные с наличием MSI (п = 15); группа 2 - больные с метилированием гена ESR (п = 22), группа 3 - больные с наличием MSI и метилированием гена ESR (п = 10). Контрольную группу составили 20 больных с АГЭ без исследуемых генных нарушений. Диагноз во всех случаях был верифицирован морфологически после диагностического выскабливания и/или гистероскопии с прицельной биопсией. Гистологическое исследование тканей проводилось в соответствии со стандартной методикой.

У всех больных в ткани методом полимеразно-цепной реакции было изучено наличие MSI+ и метилирование гена ESR. После выделения ДНК из ткани (гиперплазированный эндометрий) фенольным методом выявляли метилирование промоторной области гена ESR, для чего ДНК обрабатывали метилчувствительными рестриктазами. Наличие MSI+ генома определяли с использованием маркеров ВАТ 25 и ВАТ 26. Исследования проводили в лаборатории «Вирола» Харьковской медицинской академии последипломного образования. Всем больным была проведена гормонотерапия по схеме согласно Протоколу МЗ Украины от 31.12.2004 г. № 676. Эффективность применения гормонотерапии оценивали по частоте жалоб, рецидивов и прогрессий заболевания. Полученные в результате исследования данные обрабатывались по общепринятым методам вариационной статистики с использованием критерия х2-

Полученные данные о клинической эффективности применения гормонотерапии у больных репродуктивного и перименопаузального возраста с атипической гиперплазией эндометрия в зависимости от наличия MSI+ и метилирования гена ESR показали, что частота ациклических кровянистых выделений до начала лечения в процентном отношении была примерно одинаковой независмо от наличия у пациенток микросателлитной нестабильности, эпигенетического нарушения гена ESR или обоих типов генетических нарушений. После 3 мес лечения частота ациклических кровянистых выделений в контрольной группе больных и при наличии обоих видов нарушений снизилась в 1,5 раза, при наличии у женщин MSI+ - в 1,25 раза и в группе с метилированием гена ESR - в 1,4 раза. После окончания лечения анализируемый симптом выявлялся значительно реже, причем наибольший клинический эффект отмечен в контрольной группе больных (частота жалоб уменьшилась в 6 раз). В остальных группах больных частота ациклических кровянистых выделений сократилась в меньшей степени и зависела от вида генетических изменений. Лучший клинический эффект достигнут при наличии у пациенток эпигенетических нарушений гена ESR (частота жалоб уменьшилась в 3,5 раза), а худший - в группе больных с сочетанием фенотипа MSI+ и нарушением экспрессии гена ESR (частота жалоб уменьшилась в 1,5 раза).

До начала лечения частота пред- и постменструальных кровянистых выделений в анализируемых группах исходно отличалась: выделения реже всего встречались в группе больных с обоими типами генетических нарушений (30%) и чаще - у больных с наличием метилирования гена ESR (45 % случаев).

Промежуточный анализ эффективности проводимого лечения показал четкую положительную динамику во всех группах больных. После завершения терапии лучший эффект был получен в контрольной группе и группе 2 - частота жалоб уменьшилась в 8 и 5 раз соответственно. Эффективность лечения пациенток с микросателлитной нестабильностью (группа 1) или обоими видами генетических нарушений (группа 3) была меньшей (частота жалоб снизилась в 3 раза).

Частота меноррагий до начала лечения колебалась от 33,3 % у больных с наличием фенотипа MSI+ до 50% у пациенток контрольной группы. Эффект от проводимого лечения через 3 мес выявлен во всех группах больных (от 1,25 раза при наличии фенотипа MSI+ до 2,5 раза в контрольной группе). После завершения лечения частота меноррагий значительно снизилась, однако колебания эффективности также были значительными. Наибольший эффект отмечен в контрольной группе и у пациенток группы 1 (частота меноррагий снизилась в 10 и 5 раз соответственно).

До начала лечения боли внизу живота, связанные с менструацией, наблюдались в 20-31,8% случаев. Промежуточный анализ эффективности проводимого лечения показал положительную динамику во всех группах больных, кроме пациенток с наличием MSI+. В то же время по истечении 6 мес во всех группах была отмечена эффективность лечения: частота жалоб снизилась в контрольной группе в 5 раз; в группе с эпигенетическим нарушением гена ESR - в 3,5 раза; а у больных с MSI+ и с обоими видами генетических нарушений боли внизу живота, связанные с менструацией, исчезли.

Боли внизу живота, не связанные с менструацией, встречались реже, чем при менструации, а их частота колебалась от 13,3% (группа 1) до 20,0% (группа 3). Оценка результатов терапии через 3 мес от ее начала выявила положительный результат во всех группах больных, кроме пациенток, имеющих сочетание MSI+ с метилированием гена ESR. После окончания лечения его эффективность была отмечена во всех группах больных и характеризовалась исчезновением болей внизу живота, не связанных с менструацией, за исключением пациенток, имеющих нарушение функции гена ESR, у которых частота данного симптома уменьшилась в 3 раза.

Таким образом, проведенный анализ клинической эффективности применения гормонотерапии у больных репродуктивного и перименопаузального возраста с атипической гиперплазией эндометрия в зависимости от наличия MSI+ и нарушения функции гена ESR позволил установить ряд тенденций. Во-первых, большинство пациенток всех групп до начала лечения имели сходную частоту жалоб. Отличия состояли в показателях частоты меноррагий и в меньшей степени болей внизу живота. Однако указанные симптомы не зависели от анализируемых генетических нарушений. Во-вторых, анализ эффективности лечения, проводимый через 3 мес, показал, что на данном этапе есть четкая тенденция к снижению частоты типичных симптомов. Данная тенденция сохраняется и на протяжении последующих месяцев лечения. Следовательно, промежуточный анализ эффективности лечения является важным этапом терапии, который необходимо проводить для определения и коррекции дальнейшей тактики. В-третьих, у больных репродуктивного и перименопаузального возраста с атипической гиперплазией эндометрия эффективность лечения была различной в анализируемых группах. Наибольшее снижение частоты симптомов заболевания наблюдалось в контрольной группе больных, а в остальных группах эффективность была ниже в 1,5-3 раза и также зависела от вида генетического нарушения. Так, наименьшее снижение частоты симптомов наблюдалось в группе больных, имеющих сочетание микросателлитной нестабильности генома с нарушением экспрессии гена ESR.

Больные репродуктивного возраста независимо от наличия MSI+ и метилирования гена ESR имели лучшие результаты лечения.

Анализ эффективности лечения больных репродуктивного возраста показывает, что в контрольной группе рецидивы отсутствовали. Наличие у больных эпигенетического нарушения гена ESR ухудшило результаты лечения, и в 28,6% случаев был отмечен рецидив атипической гиперплазии эндометрия. Худшие результаты зафиксированы в группе пациенток с фенотипом MSI+, а в случае сочетания у больных микросателлитной нестабильности генома с нарушенной функцией гена ESR достигнуты несколько лучшие показатели. О достоверности полученных результатов говорить некорректно из-за небольшого количества пациенток, имеющих микросателлитную нестабильность генома или сочетание MSI+ с метилированием гена ESR. Однако в целом для женщин данного возрастного периода при развитии у них генетических нарушений характерно значительное снижение эффективности гормонотерапии.

Пациентки в перименопаузе хуже реагировали на проводимые методы лечения. Так, частота рецидивов атипической гиперплазии эндометрия в контрольной группе составила 22,2 %. Развитие у женщин генетических нарушений сопровождалось значительным снижением эффективности лечения. Достоверно худшие результаты по сравнению с контролем получены в группах пациенток с микросателлитной нестабильностью генома (60,0 % случаев рецидивов, р < 0,05) и при сочетании MSI+ с метилированием гена ESR (66,7% случаев рецидивов, р < 0,01). У пациенток с нарушением экспрессии гена ESR результаты лечения были в 2,3 раза хуже показателей в группе контроля (р > 0,05). К особенностям женщин данной возрастной категории следует отнести не только значительное различие в частоте рецидивов атипической гиперплазии эндометрия в зависимости от генетических факторов, но и их значительный процент - более чем в половине случаев наблюдений были отмечены рецидивы и прогрессии атипической гиперплазии в карциному эндометрия.

Количество пациенток с атипической гиперплазией эндометрия в менопаузе в анализируемых группах было небольшим, что не позволяет говорить о достоверности результатов. Однако выявленные в данной возрастной категории тенденции совпадают с полученными результатами у пациенток других возрастных групп. В этой связи мы с большим основанием можем говорить о наличии корреляции между частотой рецидивов и генетическими нарушениями. В частности, в контрольной группе частота рецидивов атипической гиперплазии эндометриябыла наименьшей. Худшие результаты получены в группах пациенток с фенотипом MSI+ и в случае сочетания микросателлитной нестабильности с эпигенетическим нарушением гена ESR. Результаты лечения пациенток с метилированием гена ESR были в 2 раза хуже показателей у больных группы контроля.

Таким образом, проведенный анализ указывает на значительные колебания показателей частоты развития рецидивов и прогрессий заболевания у больных с атипической гиперплазией эндометрия, при этом результаты лечения зависят от возраста и наличия у пациентки MSI+ и/или метилирования гена ESR. У женщин репродуктивного возраста получены лучшие результаты лечения. С возрастом частота рецидивов и прогрессий заболевания у больных увеличивалась. Однако наличие у пациенток микросателлитной нестабильности генома, эпигенетического нарушения гена ESR или их сочетания снижает эффективность проводимого лечения. Такая зависимость прослеживается у женщин всех возрастных групп и имеет четкую связь с видом нарушения. В частности, нарушение экспрессии гена ESR приводит к достоверному увеличению частоты рецидивов атипической гиперплазии эндометрия (в 3 раза по сравнению с контрольной группой, р < 0,01). Диагностирование у пациенток микросателлитной нестабильности генома сопровождается еще большим (в 1,4 раза по сравнению с больными, имеющими метилирование гена ESR) увеличением количества рецидивов и прогрессий заболевания. Сочетание у пациенток MSI+ и метилирования гена ESR незначительно снизило эффективность лечения по сравнению с группой больных, имеющих только микроса-теллитную нестабильность генома (70,0 и 66,6% случаев рецидивов соответственно). Полученные данные указывают, что наличие у больных с атипической гиперплазией эндометрия генетического нарушения в виде MSI+, метилирования гена ESR или их сочетания многократно снижает эффективность стандартной гормонотерапии. Такое снижение эффективности лечения может быть обусловлено, с нашей точки зрения, следующим аспектом. Указанные генетические нарушения влияют не только на развитие и эффективность лечения атипической гиперплазии, но и являются факторами прогрессии гиперплазии эндометрия без атипии в атипическую и в дальнейшем - в карциному.

Проведенные исследования позволяют сделать следующие выводы.

Наличие у больных атипической гиперплазии эндометрия микросателлитной нестабильности генома, метилирования гена ESR или их сочетания не имеет характерных клинических проявлений.
Уменьшение частоты и выраженности клинических проявлений атипической гиперплазии эндометрия в процессе гормонотерапии может быть использовано в качестве вспомогательного критерия при оценке ее эффективности.

Независимо от возраста больных эффективность стандартной гормонотерапии атипической гиперплазии эндометрия достоверно снижается при диагностировании у больных MSI+, метилирования гена ESR или их сочетания.

Большая частота рецидивов и прогрессий атипической гиперплазии эндометрия при использовании гормонотерапии у больных, имеющих MSI+ или сочетание MSI+ с метилированием гена ESR, требует своевременной коррекции терапии или использования более радикальных методов лечения.

проф. Н. А. Щербина, м. А. Карташова. Применение гормонотерапии при атипической гиперплазии эндометрия у больных, имеющих микросателлитную нестабильность и метилирование гена esr // Международный медицинский журнал - №4 - 2012