Регуляция секреции гормонов яичками

Важная физиологическая роль тестикул объясняет сложность упорядочивания их функций. Прямым влиянием на них обладают три гормона передней доли гипофиза: фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон и пролактин. Как уже отмечалось, ЛГ и ФСГ представляют собой гликопротеины, состоящие из 2 полипептидных субъединиц, причем а-субъединица в обоих гормонах (и ТТГ) одинакова, а биологическую специфичность молекулы определяет бета-субъединица, которая приобретает активность после объединения с альфа-субъединицей любого вида животных. Пролактин же содержит лишь одну полипептидную цепь. Синтез и секреция лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в свою очередь находятся под контролем гипоталамического фактора - гонадотропин-рилизинг гормона (или люлиберина), представляющего собой декапептид и продуцируемого ядрами гипоталамуса в портальные сосуды гипофиза. Имеются данные об участии моноаминергических систем и простагландинов (серии Е) в регуляции выработки люлиберина.

Соединяясь со специфическими рецепторами на поверхности гипофизарных клеток, люлиберин активирует аденилатциклазу. При участии ионов кальция это приводит к увеличению содержания в клетке цАМФ. Пока неясно, обусловлен ли пульсирующий характер секреции гипофизарного лютеинизирующего гормона гипоталамическими влияниями.

Люлиберин стимулирует секрецию как лютеинизирующего гормона, так и фолликулостимулирующий гормон. Соотношение их зависит от условий, в которых гипофиз секретирует эти гормоны. Так, с одной стороны, внутривенная инъекция люлиберина приводит к существенному повышению уровня в крови лютеинизирующего гормона, но не фолликулостимулирующего гормона. С другой - длительная инфузия рилизинг-гормона сопровождается приростом содержания в крови обоих гонадотропинов. По-видимому, влияние люлиберина на гипофиз модулируется дополнительными факторами, к числу которых принадлежат половые стероиды. Люлиберин контролирует прежде всего чувствительность гипофиза к таким моделирующим эффектам и необходим не только для стимуляции секреции гонадотропинов, но и для поддержания ее на относительно низком (базальном) уровне. Секреция пролактина, как отмечалось выше, регулируется иными механизмами. Помимо стимулирующего действия ТРГ, лактотрофы гипофиза испытывают и ингибирующее влияние гипоталамического дофамина, который одновременно активирует секрецию гонадотропинов. Однако серотонин повышает продукцию пролактина.

Лютеинизирующий гормон стимулирует синтез и секрецию половых стероидов клетками Лейдига, а также дифференцировку и созревание этих клеток. Фолликулостимулирующий гормон, по всей вероятности, усиливает их реактивность по отношению к лютеинизирующему гормону, индуцируя появление ЛГ-рецепторов на клеточной мембране. Хотя фолликулостимулирующий гормон традиционно считают гормоном, упорядочивающим сперматогенез, но без взаимодействия с другими регуляторами он не запускает и не поддерживает этот процесс, для которого необходимо сочетанное влияние фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и тестостерона. Лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон взаимодействуют со специфическими рецепторами на мембране соответственно клеток Лейдига и Сертоли и через активацию аденилатциклазы повышают содержание цАМФ в клетках, который активирует фосфорилирование различных клеточных белков. Эффекты пролактина в тестикулах менее изучены. Его высокие концентрации замедляют спермато- и стероидогенез, хотя не исключено, что в нормальных количествах этот гормон необходим для сперматогенеза.

В регуляции тестикулярных функций важнейшее значение имеют и обратные связи, замыкающиеся на различных уровнях. Так, тестостерон ингибирует секрецию ОГ По-видимому, эта отрицательная петля обратной связи опосредуется лишь свободным тестостероном, а не связанным в сыворотке с секс-гормонсвязывающим глобулином. Механизм ингибирующего влияния тестостерона на секрецию лютеинизирующего гормона достаточно сложен. В нем может принимать участие и внутриклеточное превращение тестостерона либо в ДГТ, либо в эстрадиол. Известно, что экзогенный эстрадиол подавляет секрецию лютеинизирующего гормона в гораздо меньших дозах, нежели тестостерон или ДГТ. Однако, поскольку экзогенный ДГТ все же обладает таким действием и при этом не подвергается ароматизации, последний процесс, очевидно, все же не является необходимым для проявления ингибирующего эффекта андрогенов на секрецию лютеинизирующего гормона. Более того, сам характер изменения импульсной секреции лютеинизирующего гормона под действием эстрадиола, с одной стороны, и тестостерона и ДГТ - с другой, различен, что может указывать на разницу в механизме действия этих стероидов.

Что касается фолликулостимулирующего гормона, то большие дозы андрогенов способны ингибировать секрецию и этого гипофизарного гормона, хотя физиологические концентрации тестостерона и ДГТ таким эффектом не обладают. В то же время эстрогены тормозят секрецию фолликулостимулирующего гормона даже более интенсивно, чем лютеинизирующего гормона. В настоящее время установлено, что клетки семявыносящего протока продуцируют полипептид с молекулярной массой 15000- 30000 дальтон, который специфически ингибирует секрецию фолликулостимулирующего гормона и меняет чувствительность ФСГ-секретирующих клеток гипофиза к люлиберину. Этот полипептид, источником которого служат, по-видимому, клетки Сертоли, получил название ингибин.

Обратная связь между тестикулами и центрами регуляции их функции замыкается и на уровне гипоталамуса. В ткани гипоталамуса найдены рецепторы тестостерона ДГТ и эстрадиола, связывающие эти стероиды с высоким сродством. В гипоталамусе присутствуют и ферменты (5а-редуктаза и ароматазы) превращения тестостерона в ДГТ и эстрадиол. Имеются также данные о существовании короткой петли обратной связи между гонадотропинами и гипоталамическими центрами, вырабатывающими люлиберин. Не исключена и ультракороткая обратная связь в пределах самого гипоталамуса, в соответствии с которой люлиберин тормозит свою собственную секрецию. Все эти петли обратной связи могут включать активацию пептидаз, инактивирующих люлиберин.

Половые стероиды и гонадотропины необходимы для нормального сперматогенеза. Тестостерон запускает этот процесс, действуя на сперматогонии и стимулируя затем мейотическое деление первичных сперматоцитов, в результате чего образуются вторичные сперматоциты и юные сперматиды. Созревание сперматид в сперматозоиды осуществляется под контролем фолликулостимулирующего гормона. Пока неизвестно, необходим ли последний для поддержания уже начавшегося сперматогенеза. У взрослого человека с гипофизарной недостаточностью (гипофизэктомия) после возобновления сперматогенеза под влиянием заместительной терапии лютеинизирующим гормоном и фолликулостимулирующим гормоном продукция спермы поддерживается инъекциями только ЛГ (в форме хорионического гонадотропина). Это происходит, несмотря на практически полное отсутствие фолликулостимулирующего гормона в сыворотке. Такие данные позволяют считать, что он не является главным регулятором сперматогенеза. Один из эффектов этого гормона заключается в индукции синтеза белка, специфически связывающего тестостерона и ДГТ, но способного, хотя и с меньшим сродством, взаимодействовать с эстрогенами. Этот андрогенсвязывающий белок продуцируется клетками Сертоли. Эксперименты на животных позволяют рассматривать его в качестве средства создания высокой местной концентрации тестостерона, необходимой для нормального протекания сперматогенеза. Свойства андрогенсвязывающего белка из тестикул человека аналогичны таковым секс-гормонсвязывающего глобулина (СГСГ), присутствующего в сыворотке крови. Основная роль лютеинизирующего гормона в регуляции сперматогенеза сводится к стимуляции стероидогенеза в клетках Лейдига. Секретируемый ими тестостерон наряду с фолликулостимулирующим гормоном обеспечивает продукцию андрогенсвязывающего белка клетками Сертоли. Кроме того, как уже отмечалось, тестостерон непосредственно влияет на сперматиды, и это его действие облегчается в присутствии этого белка.

Функциональное состояние семенников плода регулируется иными механизмами. Основную роль в развитии клеток Лейдига на эмбриональной стадии играют не гипофизарные гонадотропины плода, а хорионический гонадотропин, продуцируемый плацентой. Выделяемый семенниками тестостерон в этот период имеет важное значение для определения соматического пола. После родов стимуляция семенников плацентарным гормоном прекращается, и уровень тестостерона в крови новорожденного резко падает. Однако после рождения у мальчиков происходит быстрое возрастание секреции гипофизарных ЛГ и ФСГ, и уже на 2-й неделе жизни отмечается увеличение концентрации тестостерона в сыворотке крови. К 1-му месяцу постнатальной жизни оно достигает максимума (54-460 нг%). К 6-месячному возрасту уровень гонадотропинов постепенно снижается и вплоть до пубертата остается столь же низким, что и у девочек. Содержание Т также падает, и его уровень в препубертатный период составляет примерно 5 нг%. В это время общая активность гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы весьма низка, и секреция гонадотропинов подавляется очень низкими дозами экзогенных эстрогенов, чего не наблюдается у взрослых мужчин. Реакция тестикул на экзогенный хорионический гонадотропин сохраняется. Морфологические изменения в тестикулах возникают примерно в шестилетнем возрасте. Клетки, выстилающие стенки семявыносящих канальцев, дифференцируются, и появляются просветы канальцев. Эти изменения сопровождают небольшое повышение уровня фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона в крови. Содержание тестостерона остается низким. Между 6 и 10 годами дифференцировка клеток продолжается, возрастает диаметр канальцев. В результате размеры тестикул несколько увеличиваются, что служит первым видимым признаком надвигающегося пубертата. Если секреция половых стероидов в препубертатный период не меняется, то корковый слой надпочечников в это время продуцирует повышенные количества андрогенов (adrenarche), которые могут участвовать в механизме индукции пубертата. Последний характеризуется резкими изменениями соматических и половых процессов: ускоряется рост тела и созревание скелета, появляются вторичные половые признаки. Мальчик превращается в мужчину с соответствующей перестройкой половой функции и ее регуляции.

В течение пубертатного периода различают 5 стадий:

• I - препубертат, продольный диаметр тестикул не достигает 2,4 см;
• II - раннее увеличение размеров тестикул (до 3,2 см по максимальному диаметру), иногда редкое оволосение в основании полового члена;
• III - продольный диаметр тестикул превышает 3,3 см, явное оволосение лобка, начало увеличения размеров полового члена, возможны оволосение подмышечной области и гинекомастия;
• IV - полное оволосение лобка, умеренное оволосение подмышечной области;
• V - полное развитие вторичных половых признаков.

После начала увеличения размеров тестикул пубертатные сдвиги продолжаются в течение 3-4 лет. На их характер влияют генетические и социальные факторы, а также различные заболевания и лекарственные препараты. Как правило, пубертатные изменения (стадия II) не возникают до 10-летнего возраста. Имеется корреляция с костным возрастом, который к началу пубертата составляет примерно 11,5 года.

Пубертатный период связан с изменениями чувствительности центральной нервной системы и гипоталамуса к андрогенам. Уже отмечалось, что в препубертатном возрасте ЦНС обладает очень высокой чувствительностью к ингибирую-щим эффектам половых стероидов. Пубертат возникает в период некоторого повышения порога чувствительности к действию андрогенов по механизму отрицательной обратной связи. В результате возрастают гипоталамическая продукция люлиберина, гипофизарная секреция гонадотропинов, синтез стероидов в тестикулах, и все это приводит к созреванию семявыносящих канальцев. Одновременно со снижением чувствительности гипофиза и гипоталамуса к андрогенам возрастает реакция гонадотрофов гипофиза на гипоталамический люлиберин. Такое возрастание относится главным образом к секреции лютеинизирующего гормона, а не фолликулостимулирующего гормона. Уровень последнего возрастает вдвое примерно к моменту появления лобкового оволосения. Поскольку фолликулостимулирующий гормон увеличивает число рецепторов к лютеинизирующему гормону, это обеспечивает реакцию тестостерона на повышение уровня лютеинизирующего гормона. С 10-летнего возраста происходит дальнейшее увеличение секреции фолликулостимулирующего гормона, что сопровождается быстрым нарастанием количества и дифференцировкой эпителиальных клеток канальцев. Уровень лютеинизирующего гормона увеличивается несколько медленнее до 12 лет, а затем происходит быстрое его нарастание, и в тестикулах появляются зрелые клетки Лейдига. Продолжается созревание канальцев с развитием активного сперматогенеза. Характерная для взрослых мужчин концентрация фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови устанавливается к 15, а концентрация лютеинизирующего гормона - к 17 годам.

Заметное увеличение уровня тестостерона в сыворотке регистрируется у мальчиков примерно с 10-летнего возраста. Пик концентрации этого гормона приходится на 16 лет. Происходящее в ходе пубертата снижение содержания СГСГ в свою очередь способствует повышению уровня свободного тестостерона в сыворотке. Таким образом, изменения скорости роста гениталий имеют место еще в период низкого уровня этого гормона; на фоне несколько повышенной его концентрации меняется голос и происходит оволосение подмышечных впадин, оволосение лица отмечается уже на достаточно высоком («взрослом») его уровне. Увеличение размеров предстательной железы связано с появлением ночных поллюций. Одновременно возникает либидо. В середине пубертатного периода, помимо постепенного увеличения содержания лютеинизирующего гормона в сыворотке и возрастания чувствительности гипофиза к люлиберину, регистрируются характерные повышения секреции лютеинизирующего гормона, связанные с ночным сном. Это происходит на фоне соответствующего возрастания уровня тестостерона в ночные часы и импульсной его секреции.

Известно, что во время пубертата имеют место многочисленные и разнообразные превращения метаболизма, морфогенеза и физиологических функций, обусловленные синергическим влиянием половых стероидов и других гормонов (СТГ, тироксин и др.).

По его окончании и до 40-50 лет сперматогенная и стероидогенная функции тестикул поддерживаются примерно на одном и том же уровне. Об этом свидетельствуют постоянная скорость продукции тестостерона и импульсная секреция лютеинизирующего гормона. Однако в этот период постепенно нарастают сосудистые изменения в тестикулах, приводящие к фокальной атрофии семявыносящих канальцев. Примерно с 50-летнего возраста функция мужских гонад начинает медленно угасать. Возрастает количество дегенеративных изменений в канальцах, число герменативных клеток в них уменьшается, но многие канальцы продолжают осуществлять активный сперматогенез. Тестикулы могут быть уменьшены и становятся мягче, число зрелых клеток Лейдига увеличено. У мужчин старше 40 лет значительно повышаются уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в сыворотке, тогда как скорость продукции тестостерона и содержание его свободной формы уменьшаются. Однако общий уровень тестостерона сохраняется еще в течение ряда десятилетий, поскольку возрастает связывающая емкость СГСГ и замедляется метаболический клиренс гормона. Этому сопутствует ускоренное превращение тестостерона в эстрогены, общее содержание которых в сыворотке повышается, хотя уровень свободного эстрадиола также снижается. В ткани тестикул и оттекающей от них крови уменьшается количество всех промежуточных продуктов биосинтеза тестостерона, начиная с прегненолона. Поскольку в пожилом и старческом возрасте количество холестерина не может лимитировать стероидогенез, полагают, что нарушаются митохондриальные процессы превращения первого в прегненолон. Следует отметить также, что в пожилом возрасте уровень лютеинизирующего гормона в плазме хотя и повышен, но, по-видимому, этот рост неадекватен снижению содержания тестостерона, что может указывать на изменения в гипоталамических или гипофизарных центрах регуляции функции гонад. Весьма медленное снижение тестикулярных функций с возрастом оставляет открытым вопрос о роли эндокринных изменений в качестве причин мужского климакса.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]