Современный взгляд на патогенетические механизмы гиперурикемии

Подагра - системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных органах и тканях и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами. В основе патогенеза подагры лежит нарушение мочекислого (пуринового) обмена и повышение содержания в крови мочевой кислоты (МК). В основе обмена мочевой кислоты лежит ее гиперпродукция и уменьшение выделения почкам. В тоже время только у 10% пациентов с первичной подагрой имеются нарушения только эндогенного образования мочевой кислоты. У остальных больных основным фактором формирования гиперурикемии является нарушение выделения мочевой кислоты почками.

Помимо поражения опорно-двигательного аппарата для подагры характерно наличие висцеральных проявлений, одним из которых является уратная нефропатия. Уратная нефропатия представляет собой вариант хронического тубулоинтерстициального нефрита, характеризующийся накоплением кристаллов мочевой кислоты в интерстиции с развитием в нем вторичного воспалительного процесса и повреждением эпителия канальцевого аппарата с нарушением его функции и процессов реабсорбции.

Транспорт мочевой кислоты почками представляет собой каскад 4-х процессов: клубочковую фильтрацию, почти полную реабсорбцию профильтрованной мочевой кислоты, секрецию и постсекреторную реабсорбцию в проксимальных канальцах. Ураты не связываются с белками и поэтому свободно фильтруются в почечных клубочках. Скорость канальцевой секреции гораздо ниже, чем скорость канальцевой реабсорбции, и поэтому вклад секретированных уратов в общее количество выделенных уратов, небольшой. Практически 98-100% профильтровавшейся мочевой кислоты реабсорбируется в проксимальных канальцах, после чего 50% профильтрованных уратов вновь секретируются, а затем происходит реабсорбция практически 80% выделенных уратов и в конечном итоге выделяется около 7-10% профильтрованных уратов. Фазы реабсорбции, секреции и постсекреторной реабсорбции происходят в проксимальном канальце. Процессы реабсорбции и секреции осуществляются за счет специфических молекул (транспортеров), расположенных на щеточной каемке эпителия проксимальных канальцев.

Большинство транспортеров уратов относятся к семейству ОАТ. Канальцевая реабсорбция урата осуществляется транспортером органических анионов (урат-анионным обмеником), идентифицированным, как URAT1 (кодируемый SLC22A12 геном). Данный транспортер присутствует только у людей. Многочисленные исследования, в том числе у лиц с семейной гипорурикемией указывают на мутацию гена SLC22A12, кодирующего транспортер URAT1. Было выявлено, что у данных пациентов практически отсутствует влияние пробенецида и пирадинамида (противотуберкулезного препарата с антиурикозурическим эффектом) на выделение мочевой кислоты.

Помимо URAT1 имеются и другие транспортеры: URATv1, SLC5A8 кодируемый натрий-зависимый контраспортер, органические анионные транспортеры семейства OAT (OAT1 и ОАТ3, OAT2 и ОАТ4), ABCG2 (транспортер урата в собирательных трубочках), SLC2A3 (натрий/фосфат коттранспортер проксимальных канальцев). OAT2 и ОАТ4 расположены на апикальной мембране проксимальных канальцев OAT1 и ОАТ3 на ее базолатеральной части, основная их функция заключается в обмене органических анионов и бикарбоксилата, но в тоже время имеются данные об их влиянии на транспорт уратов.

URATv1 (OATv1), который в последствие получил название GLUT9, кодируемый SLC2A9 геном, является потенциалзависимым транспортером органических ионов, преимущественно глюкозы и фруктозы, а также транспортер урата, полиморфизм этого гена связывают с гипоурикемией, что было подтверждено в генетических исследованиях.

Менее изученными являются механизмы, влияющие на секрецию мочевой кислоты. Нарушение ее секреции связано с изменениями АТФ-зависимого насоса, мутации гена MRP4, кодирующего образование уромодулина (белка Тамма-Хорсфолла, гена ABSG2). Точный механизм, посредством которого уромодулин влияет на секрецию уратов, пока неизвестен, возможно, это связанно с увеличением реабсорбции натрия в проксимальных канальцах и одновременно мочевой кислоты.

Нарушения работы почечных транспортеров с увеличением реабсорбции мочевой кислоты может привести к развитию гиперурикемии и, в конечном итоге, подагры. В ряде исследований, посвященных нарушению работы уратных транспортеров, были выявлены генетические мутации, в тоже время в большинстве из этих исследований основное внимание уделялось наличию генетических мутаций уратных транспортеров у пациентов с гипоурикемией, и в тоже время вопрос о наличии мутаций у пациентов с гиперурикемией остается менее изученным. Обращают на себя внимание данные об активации транспортеров URAT1 и GLUT9 при диете богатой пуринами, артериальной гипертензии и локальной ишемии, что в свою очередь вызывает увеличение реабсорбции мочевой кислоты. Имеются сведения о том, что нарушается апикальная тубулярная реабсорбция уратов и натрия через URAT1 с последующим развитием гиперурикемии под влиянием диабетического кетоацидоза, интоксикации этаноламином, при лечении пиразинамидом, гиперинсулинемии и метаболическом синдроме. Таким образом, нарушение выделения мочевой кислоты почками может являться вторичным процессом вследствие повреждения тубулярного аппарата почек.

Работу тубулярного аппарата у пациентов с подагрой, возможно оценить по суточной экскреции, клиренсу, экскретируемой фракции (ЭФ), реабсорбции мочевой кислоты, кальция (Са), фосфора (Р), экскреции аммиака. Причем «стандартное» обследование больного не позволяет выявить признаки нарушения почечной функции. Наиболее простым и доступным методом является оценка клиренса мочевой кислоты с последующим пересчетом на площадь поверхности тела. Проведенные нами исследования у пациентов с подагрой показали достаточно высокую информативность данного теста для выявления признаков уратной нефропатии, так значение клиренса мочевой кислоты менее 7 мл/мин/1,73м2 имеют чувствительность - 90% и специфичность - 66%.

Аспирант кафедры госпитальной терапии Халфина Тамила Ниловна. Современный взгляд на патогенетические механизмы гиперурикемии // Практическая медицина. 8 (64) декабрь 2012 г. / том 1

[1], [2], [3], [4]