Как никотинамид и зеленый чай «запускают» самочистку при болезни Альцгеймера

Учёные из института GeroScience (Р. А. Сантана, Дж. М. МакУирт, Г. Дж. Брюэр и коллеги) обнаружили, что дефицит гуанозинтрифосфата (GTP) в стареющих нейронах мешает удалению токсичных β-амилоидных бляшек, а комбинация никотинамида и полифенола EGCG из зелёного чая восстанавливает GTP-запасы, «перезагружает» эндоцитоз и автофагию и защищает клетки от гибели. Исследование опубликовано в журнале GeroScience.

Почему это важно?

При болезни Альцгеймера (БА) в мозге накапливаются агрегаты β-амилоида (Aβ), нарушающие работу синапсов и приводящие к гибели нейронов. До сих пор большинство терапевтических усилий было нацелено на прямое уничтожение Aβ или защиту нейронов от связанных с ними токсических эффектов. Новая работа открывает альтернативный путь: корректировать энергетический баланс нейронов, чтобы вернуть им способность очищать себя самостоятельно.

Дефицит GTP тормозит очистку

• Роль GTP: помимо ATP, GTP необходим для работы GTP-асабилита–GTPаз (например, Rab7, Arl8b), регулирующих внутриклеточный транспорт и фаго-/эндоцитоз.
• Возрастные изменения: при старении и в модели трангенных мышей 3×Tg-AD свободные GTP-запасы в нейронах гиппокампа падают, нарушая работу Rab7 и Arl8b и блокируя поток аутофагии.

Лабораторные исследования

1. Сенсор GEVAL: с помощью генетически запрограммированного сенсора GEVAL исследователи измерили в реальном времени уровни GTP/ГТД в живых нейронах. У старых клеток соотношение GTP/GDP было на 40–50 % ниже, чем в молодых.

2. Модуляция фаго- и эндоцитоза:

   • Рапамицин (стимулятор автофагии) неожиданно ещё более уменьшал GTP, усиливая энергетический кризис и ускоряя гибель клеток.

   • Бафиломицин (ингибитор лизосомального слияния) повышал GTP, но при этом блокировал очистку, что также вредило нейронам.

3. Возврат к молодости при помощи молекул:

• Инкубация старых нейронов в течение 16 ч с 2 mM никотинамида (предшественник NAD⁺) и 2 µM EGCG из зелёного чая восстанавливала уровни GTP до уровня молодых клеток.
• Это приводило к активации Rab7-медиируемого эндоцитоза и Arl8b-зависимой автофагии, что давало:
  • Значительное удаление внутриклеточных Aβ-агрегатов,
  • Улучшение выживаемости нейронов на 30–40 %,
  • Снижение маркёров окислительного стресса (нитрования белков).

Цитаты авторов

«Мы показали, что возрастной дефицит GTP в нейронах — не необратимая деталь старения, а лечимая мишень. Его восстановление буквально «перезагружает» фаго- и эндоцитоз, позволяя клеткам самостоятельно избавляться от токсинов», — комментирует руководитель исследования д-р Рикардо Сантана.

«EGCG и никотинамид уже используют в клинике: теперь ясно, как их сочетание может напрямую влиять на нейрональный протеостаз и потенциально замедлить или даже обратить прогресс БА», — добавляет соавтор проф. Джеймс МакУирт.

Авторы особенно выделяют три ключевых момента:

1. GTP-дефицит как обратимая мишень
   «Ранние стадию болезни Альцгеймера, похоже, характеризует функциональный дефицит GTP-энергии, а не полная гибель нейронов, — отмечает д-р Рикардо Сантана. — Восстановив GTP, мы фактически “перезагружаем” клеточные механизмы самоочистки и даём нейронам шанс на выживание».

2. Синергия никотинамида и EGCG
   «Никотинамид участвует в регенерации NAD⁺ и косвенно поддерживает GTP-биосинтез, а EGCG активирует антиоксидантные пути через Nrf2, — поясняет проф. Джеймс МакУирт. — Их сочетание оказало удивительно мощный эффект на восстановление автофагии и эндоцитоза».

3. Быстрый путь к клинике
   «Оба компонента уже используются в клинической практике и имеют благоприятный профиль безопасности, — добавляет д-р Грант Брюэр. — Это открывает реальную возможность тестирования у пациентов с ранними симптомами, чтобы подтвердить наши предварительные выводы и быстро перейти к терапии».

Перспективы клинического применения

• Доступные компоненты: никотинамид и EGCG входят в список безопасных пищевых добавок, что облегчает переход к клиническим испытаниям.
• Программа испытаний: учёные планируют пилотные исследования у пациентов на ранних стадиях БА, чтобы оценить дозировки, продолжительность курса и переносимость.
• Новые терапевтические цели: восстановление GTP-энергии нейронов может дополнять существующие подходы, направленные на Aβ и тау-патологию, создавая комплексные стратегии лечения.

Вывод: это исследование определяет GTP-энергетический дефицит как ключевую обратимую причину накопления токсичных белков и предлагает молекулярный «ключ» — комбинацию никотинамида и EGCG — для восстановления нейрональной самочистки и защиты от нейродегенерации.