Мутации митохондрий в яйцеклетках не накапливаются с возрастом

Давно известно, что с возрастом в тканях человека растёт число мутаций митохондриальной ДНК (mtDNA). Но что происходит в яйцеклетках — ключевых клетках для передачи mtDNA следующему поколению? Новая работа в Science Advances показывает: у людей нет возрастного роста мутаций mtDNA в ооцитах, тогда как в крови и слюне мутаций становится больше. Более того, в ооцитах заметны следы очистительного (purifying) отбора по частоте аллелей, который «выметает» потенциально вредные изменения. 

Методы исследования

Учёные секвенировали mtDNA в отдельных ооцитах: проанализировано 80 яйцеклеток от 22 женщин в возрасте от ~20 до 42 лет и сопоставлены результаты с mtDNA из крови и слюны тех же участниц. Оценивали гетероплазмию (долю мутантных копий mtDNA) и распределение мутаций по геному, чтобы выявить признаки отбора — прежде всего дефицит высокочастотных мутаций в функционально критичных участках. 

Основные результаты

• Нет возрастного тренда в ооцитах. В отличие от крови и слюны, где с возрастом уровень мутаций mtDNA увеличивался (примерно на треть), в человеческих ооцитах роста не обнаружено. 
• Отбор по частоте аллелей. Высокочастотные мутации в ооцитах реже встречаются в функционально важных регионах mtDNA, чем ожидалось случайно; низкочастотные распределены более равномерно — признак действующей очистительной селекции.
• Контраст с соматическими тканями. В крови/слюне у тех же женщин мутаций больше с возрастом, подчёркивая, что репродуктивная линия защищена механизмами контроля качества, в отличие от соматических клеток. 

Интерпретация и клинические выводы

Работа укрепляет представление о том, что в человеческой женской герминальной линии есть биологические барьеры против накопления опасных митохондриальных вариантов — вероятно, через комбинацию «узкого горлышка», селективного выбраковывания митохондрий и/или клеточного отбора ооцитов. Практически это означает, что поздний материнский возраст сам по себе не ведёт к лавинообразному росту мутаций mtDNA в яйцеклетках. Это не отменяет возрастные риски, связанные с хромосомными анеуплоидиями и др., но снижает опасения именно по линии митохондриальных мутаций. 

Комментарии авторов

• Главное сообщение. В отличие от крови и слюны, в ооцитах женщин мутации мтДНК с возрастом не накапливаются; «мтДНК в человеческих ооцитах защищена от возрастного накопления мутаций», подчёркивают авторы. Это особенно актуально, поскольку люди «всё чаще откладывают рождение детей». 
• Как именно «защищены». В ооцитах высокочастотные (≥1%) варианты заметно реже встречаются в кодирующих участках, тогда как низкочастотные распределены более равномерно. Авторы интерпретируют это как зависимый от частоты очистительный отбор, который выметает потенциально вредные мутации.
• Практический смысл. Наблюдение снижает опасения, что сам по себе более поздний материнский возраст увеличивает риск передачи детям именно митохондриальных мутаций (это не отменяет других возраст-связанных рисков, например анеуплоидий), и может использоваться в репродуктивном консультировании. 
• Ограничения, о которых пишут авторы. Исследование охватывает 80 одиночных ооцитов от 22 женщин 20–42 лет; выборка и возрастной диапазон ограничены, требуется расширение и независимая валидация. 
• Контекст с предыдущими данными. Авторы отмечают согласованность с приматными моделями: у макак рост мутаций в ооцитах наблюдался лишь до ~9 лет, а затем не увеличивался — что указывает на общие защитные механизмы герминальной линии. 

Авторы подчёркивают, что «мутации не увеличиваются с возрастом» именно в ооцитах и что организм активно препятствует закреплению потенциально вредных вариантов — ещё один довод в пользу существования эволюционно выработанных механизмов защиты герминальной линии. Они также отмечают контраст: в соматических тканях (кровь, слюна) мутационная нагрузка с возрастом растёт, тогда как в яйцеклетках — нет, что важно для понимания рисков поздней беременности и наследуемости митохондриальных болезней.