Нейросети боли и социальности: NOP-агонист гасит гиперактивацию при мигрени

В Neuropsychopharmacology показали: в классической модели мигрени у мышей (укол нитроглицерина) страдает не только болевая чувствительность, но и социальное поведение. Селективный агонист NOP-рецептора (Ro 64-6198) устранял и механическую аллодинию, и социальные нарушения; эффект частично снимал NOP-антагонист SB-612111, что подтверждает точку приложения. Картирование активированных нейронов (TRAP2/Ai9) выявило всплеск активности в поясной коре, миндалине, гиппокампе, гипоталамусе, периакведуктальном сером веществе (у самок) и в каудальном ядре тройничного нерва (у обоих полов) - и всё это нормализовалось на фоне Ro 64-6198.

Фон

• Мигрень - один из главных источников утраченного здоровья. По оценкам GBD, за 1990-2021 годы число случаев существенно выросло; мигрень остаётся ведущей причиной лет, прожитых с нетрудоспособностью (особенно у женщин моложе 50).
• Модель нитроглицерина (NTG) - валидированный способ вызывать «мигрень-подобные» симптомы у животных и людей. У мышей NTG воспроизводит гипeralгезию/аллодинию и ряд поведенческих признаков; эффект частично купируется известными анти-мигренозными средствами. Модель широко применяют для первичного скрининга терапевтических мишеней.
• NOP/ноцицептиновая система - перспективная мишень при боли. Рецептор NOP (nociceptin/orphanin FQ) модулирует болевую передачу и стресс-реакции; агонисты демонстрировали анальгетические эффекты в моделях нейропатической и воспалительной боли, потенциально с меньшими «опиоидными» рисками. Предклинически уже показано, что Ro 64-6198 уменьшает NTG-индуцированную аллодинию и фоточувствительность у мышей, а эффект блокируется антагонистом SB-612111. Это поддержало идею проверить NOP-агонисты именно в контексте мигрени.
• Мигрень - это не только боль: страдают социальные функции. В ряде поведенческих работ на NTG-моделях описаны нарушения социального взаимодействия/аффективные сдвиги; поэтому важно тестировать мишени, способные влиять и на боль, и на социальное поведение.
• Картирование активированных нейронов: TRAP2/Ai9. Технология activity-dependent tagging (TRAP2) позволяет «помечать» нейроны, активированные во время события (например, приступа), и затем визуализировать их распределение по структурам мозга - удобный инструмент, чтобы увидеть, как препарат гасит гиперактивацию сетей.
• Чего не хватало до этой работы. Несмотря на сигналы, что NOP-агонизм уменьшает болевые проявления NTG-мигрени, не было системного анализа социального поведения и сопоставления его с картой мозговой гиперактивации у обоих полов. Новая статья в Neuropsychopharmacology закрывает именно этот пробел.

Что сделали

• Вызвали мигренеподобные симптомы у самцов и самок мышей однократным введением нитроглицерина (NTG).
• Оценили механическую аллодинию (перииорбитально и в лапе) и социальные тесты (трёхкамерная парадигма, новизна партнёра).
• Дали мышам селективный агонист NOP-рецептора Ro 64-6198; часть животных получила сопутствующий антагонист SB-612111, чтобы проверить специфичность.
• С помощью репортёрной системы TRAP2/Ai9 отметили нейроны, активированные после NTG, и сравнили «карту» активации с и без Ro 64-6198.

Что нашли

• NTG вызывал и боль, и соц-дефициты у обоих полов. Ro 64-6198 обращал вспять эти эффекты; блокада NOP частично возвращала нарушения.
• По анальгезии обнаружилась полозависимость: Ro 64-6198 чётко блокировал аллодинию у самцов; у самок обезболивающий эффект был слабее, но социальные нарушения препарат нивелировал в обоих полах.
• На уровне мозга NTG включал сети, связанные с болью и социальным поведением (ACC, миндалина, гиппокамп, гипоталамус, PAG у самок, тройничное ядро у обоих полов). Под действием Ro 64-6198 эта гиперактивация снижалась.
• Авторы выложили сырые данные на RepOD (Icm UW) для повторного анализа.

Зачем это важно

• Мигрень - это не только боль. Социальная «ущербность» - от избегания контактов до выпадения из работы - один из самых болезненных аспектов для пациентов. Работа даёт биологическую связку между мигренеподобной болью, социальными симптомами и NOP-сигналингом, показывая, что по этим звеньям можно бить одним таргетом.
• NOP-система (nociceptin/orphanin FQ) - «четвёртая» опиоидная ветвь, способная модулировать боль, стресс и социальность. Данные на животных укрепляют её как кандидатную мишень для терапии мигрени за пределами серотониновой оси (триптаны/гэпанты).

Как это может работать

Ro 64-6198 активирует NOP-рецепторы, ослабляя передачу боли в тригеминоваскулярном контуре и успокаивая лимбико-кортикальные цепи, вовлечённые в тревогу/социальное избегание. Снижение NTG-индуцированной гиперактивации в ACC, миндалине, гиппокампе и PAG - прямой нейрональный коррелят наблюдаемого поведенческого улучшения.

Ограничения

• Это мышиная модель острой мигрени. Она валидна, но не описывает всю клинику (аура, хроническая мигрень, коморбидная тревога/депрессия).
• Ro 64-6198 - исследовательский препарат; его безопасность/эффективность у людей не показаны.
• Выраженная полозависимость анальгезии намекает: в клинике придётся учитывать пол и гормональный статус.

Что дальше

• Проверить NOP-агонисты в моделях хронической мигрени и в сочетаниях с текущими стандартами (триптаны, CGRP-антагонисты).
• Искать биомаркеры ответа (например, профили активации ACC/амигдалы по фМРТ у людей).
• Тестировать, снижает ли NOP-модуляция социальную дезадаптацию у пациентов с мигренью - не только интенсивность боли.

Источник: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. et al. Ro 64-6198, a selective NOP receptor agonist attenuates social impairments associated with NTG-induced migraine pain. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z