Почему у некурящих пациентов с раком легких результаты хуже?

Исследователи из Университетского колледжа Лондона (UCL), Института Фрэнсиса Крика и AstraZeneca обнаружили причину, по которой целенаправленное лечение немелкоклеточного рака лёгких не срабатывает у некоторых пациентов, особенно у тех, кто никогда не курил.

Исследование, опубликованное в Nature Communications, показывает, что раковые клетки лёгких с двумя конкретными генетическими мутациями чаще удваивают свою геномную нагрузку, что помогает им выживать при лечении и развивать к нему устойчивость.

В Великобритании рак лёгких является третьим по распространённости типом рака и главной причиной смертности от рака. Около 85% пациентов с раком лёгких страдают немелкоклеточным раком лёгких (NSCLC), и это наиболее распространённый тип у пациентов, которые никогда не курили. Рассматриваемый отдельно, рак лёгких у "никогда не куривших" является пятым по распространённости в мире причиной смертности от рака.

Самая распространённая генетическая мутация, обнаруживаемая в NSCLC, связана с геном рецептора эпидермального роста (EGFR), который позволяет раковым клеткам расти быстрее. Она обнаруживается у примерно 10–15% случаев NSCLC в Великобритании, особенно у пациентов, которые никогда не курили.

Выживаемость зависит от стадии рака, и только около трети пациентов с IV стадией NSCLC и мутацией EGFR выживают до трёх лет.

Лечение рака лёгких, направленное на эту мутацию, известное как ингибиторы EGFR, существует уже более 15 лет. Однако, в то время как у некоторых пациентов опухоли рака уменьшаются при использовании ингибиторов EGFR, другие пациенты, особенно те, у которых есть дополнительная мутация в гене p53 (который играет роль в подавлении опухолей), не реагируют на лечение и имеют гораздо худшие показатели выживаемости. Но учёные и клиницисты до сих пор не могли объяснить, почему так происходит.

Чтобы найти ответ, исследователи переанализировали данные испытаний новейшего ингибитора EGFR, осимертиниба, разработанного AstraZeneca. Они изучили исходные сканирования и первые контрольные сканирования, проведённые через несколько месяцев лечения у пациентов с мутацией EGFR или с мутацией EGFR и p53.

Команда сравнила каждую опухоль на сканированиях, гораздо больше, чем было измерено в первоначальном исследовании. Они обнаружили, что у пациентов только с мутациями EGFR все опухоли уменьшались в ответ на лечение. Но у пациентов с обеими мутациями, хотя некоторые опухоли уменьшились, другие увеличились, что является доказательством быстрой устойчивости к лекарству. Этот тип ответа, когда некоторые, но не все участки рака уменьшаются в ответ на лечение лекарством внутри одного пациента, известен как "смешанный ответ" и представляет собой вызов для онкологов, заботящихся о пациентах с раком.

Чтобы исследовать, почему некоторые опухоли у этих пациентов более подвержены устойчивости к лекарству, команда затем исследовала мышиную модель с обеими мутациями EGFR и p53. Они обнаружили, что внутри устойчивых опухолей у этих мышей гораздо больше раковых клеток удвоили свою геномную нагрузку, что дало им дополнительные копии всех их хромосом.

Затем исследователи лечили раковые клетки лёгких в лаборатории, некоторые только с одной мутацией EGFR, а другие с обеими мутациями, ингибитором EGFR. Они обнаружили, что через пять недель воздействия на лекарство значительно больший процент клеток с двойной мутацией и двойной геномной нагрузкой размножились в новые клетки, устойчивые к лекарству.

Профессор Чарльз Свантон из Университетского колледжа Лондона и Института Фрэнсиса Крика сказал: "Мы показали, почему наличие мутации p53 связано с худшей выживаемостью у пациентов с раком лёгких, не связанным с курением, что является сочетанием мутаций EGFR и p53, позволяющих удвоить геном. Это увеличивает риск развития устойчивых к лекарству клеток через нестабильность хромосом."

Пациентов с немелкоклеточным раком лёгких уже тестируют на мутации EGFR и p53, но в настоящее время нет стандартного теста для обнаружения наличия удвоения всего генома. Исследователи уже ищут способы разработки диагностического теста для клинического применения.

Доктор Криспин Хайли из Университетского колледжа Лондона и консультант-онколог Университетской клиники Лондона сказал: "Как только мы сможем идентифицировать пациентов с мутациями EGFR и p53, у которых опухоли отображают удвоение всего генома, мы сможем лечить этих пациентов более селективно. Это может означать более интенсивное наблюдение, раннюю радиотерапию или абляцию для целевого воздействия на устойчивые опухоли или раннее использование комбинаций ингибиторов EGFR, таких как осимертиниб, с другими препаратами, включая химиотерапию."