Противоопухолевая вакцина против «поломки» KRAS: первые обнадеживающие результаты при раке поджелудочной и толстой кишки

В Nature Medicine опубликованы финальные результаты фазы 1 испытания AMPLIFY-201: «готовая с полки» амфифильная вакцина ELI-002 2P, нацеленная на мутации KRAS (G12D и G12R) и доставляемая прямо в лимфоузлы за счёт альбумин-трафика, вызвала мощные и длительные Т-клеточные ответы у больных раком поджелудочной железы и колоректальным раком с минимальной остаточной болезнью после локального лечения. Сила иммунного ответа коррелировала с клиническими исходами: у пациентов с «высоким» Т-ответом медиана выживаемости без радиологического рецидива и общей выживаемости не была достигнута, тогда как у «низкого» — составила 3,02 месяца и 15,98 месяца соответственно. Новых сигналов по безопасности не выявлено. 

Фон

• Большая незакрытая потребность. После «радикального» лечения рак поджелудочной железы (PDAC) очень часто возвращается: в ряде серий ≈60–80% пациентов переживают рецидив в первые 1–2 года. У многих рецидив удаётся заметить по ctDNA-MRD раньше, чем на снимках — ctDNA-позитивный статус стабильно предсказывает быстрый возврат болезни и худшую выживаемость. 
• Почему именно KRAS. Драйверные мутации KRAS есть >85–90% PDAC и примерно ~50% колоректального рака; в подтипах PDAC наиболее часты G12D (~40–45%) и G12R (~10–17%). Значит, нацеливание иммунного ответа на эти «публичные» неоантигены потенциально охватывает большую долю больных. 
• Чем вакцина отличается от «таблеток против KRAS». Ингибиторы KRAS G12C работают лишь у редкой доли PDAC (~1–2%), а для G12D/G12R химические ингибиторы пока в ранних испытаниях (например, MRTX1133). Потому стратегия вакцины — стимулировать Т-клетки к распознаванию самых частых вариантов KRAS — выглядит практичной именно в PDAC/CRC. 
• Окно применения — «минимальная остаточная болезнь». Логика такая: когда опухоль уже не видна, но ctDNA/биомаркёры указывают на следы болезни, иммунной системе легче «добрать» микроскопические очаги. Поэтому AMPLIFY-201 включала пациентов MRD+ после локального лечения. 
• Доставка в лимфоузлы за счёт «альбумин-лифта». У ELI-002 пептид-антигены KRAS (G12D/R) и адъювант CpG-7909 сделаны амфифильными: липидные «хвосты» цепляются за альбумин и «подвезут» комплекс в лимфоузлы — там формируется более мощный Т-ответ, чем у обычных пептидных вакцин. Эту платформу («albumin hitchhiking») валидировали доклинически и в ранних фазах. 
• Почему «готовая с полки», а не персонализированная. Персональные мРНК-вакцины при PDAC уже показали иммуногенность, но требуют изготовления на каждого пациента и времени. ELI-002 использует готовые «публичные» эпитопы KRAS, поэтому потенциально проще и быстрее масштабируется — важный плюс для адъювантной терапии. 
• Где сейчас клиника. Фаза 1 AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) в Nature Medicine показала высокий Т-ответ и его связь с исходами у пациентов с PDAC/CRC после локального лечения. Идёт фаза 1/2 AMPLIFY-7P (расширенная версия на 7 пептидов) с рандомизацией против наблюдения. 

Что это за вакцина и как она работает

ELI-002 2P — это амфифильные пептидные антигены к мутантному KRAS (G12D, G12R) + амфифильный адъювант CpG-7909. К молекулам «пришиты» липидные хвосты, которые связываются с альбумином и уносят комплекс из места инъекции в лимфатические узлы, где антиген захватывают дендритные клетки — так формируется более сильный CD4⁺/CD8⁺-ответ, чем при обычных пептидных вакцинах. KRAS — удобная мишень: драйверные мутации встречаются у ≈93% PDAC и ≈50% CRC, распознаются множеством HLA-аллелей и редко «теряются» по ходу опухолевой эволюции. 

Дизайн AMPLIFY-201

В исследование включили 25 пациентов (20 — PDAC, 5 — CRC) после радикального локального лечения, у которых на снимках не было признаков опухоли, но оставалась минимальная остаточная болезнь (MRD⁺) — по ctDNA и/или онкомаркёрам (CA19-9, CEA). Вакцину вводили монотерапией. На дату среза (24 сентября 2024 г.) медиана наблюдения составила 19,7 месяца; визиты по протоколу завершены в августе 2024 г. 

Главные результаты

• Иммуногенность. 84% (21/25) пациентов сформировали mKRAS-специфические Т-клеточные ответы; на двух максимальных дозах адъюванта ответили 100%. 71% индуцировали и CD4⁺, и CD8⁺ ответы; у большинства выявляли цитотоксический профиль (гранзим B, перфорин) и память. 
• Порог «эффективного» ответа. По ROC-анализу выделен порог 9,17-кратного увеличения Т-ответа (vs исходный уровень). У пациентов выше порога медиана радиологической выживаемости без рецидива не достигнута против 3,02 мес «ниже порога» (HR 0,12; p=0,0002); медиана общей выживаемости не достигнута против 15,98 мес (HR 0,23; p=0,0099). 
• Антигенный «расколбас». У 67% наблюдалось antigen spreading — появление Т-клеток к индивидуальным опухолевым антигенам, не входившим в вакцину. Это признак того, что первичный удар по KRAS «раскачал» более широкий противоопухолевый иммунитет. 
• Безопасность. На расширенном наблюдении новых сигналов токсичности не выявлено. 

Почему это важно

Рак поджелудочной и часть колоректальных опухолей с KRAS-мутациями плохо отвечают на иммунотерапию и часто рецидивируют даже после «радикального» лечения. Здесь показана реалистичная стратегия поддерживающей терапии MRD⁺-пациентов: стандартизованная вакцина, не требующая длительного изготовления, с чёткой доставкой в лимфоузлы и биомаркером пользы (амплитуда Т-ответа ≥9,17×). Это отличает ELI-002 от персонализированных неоантигенных вакцин, которые эффективны, но сложны в производстве. 

Что это не доказывает (ограничения)

Это нерандомизированная фаза 1 с малой выборкой; часть пациентов получала последующую терапию при росте биомаркёров, что могло повлиять на исходы. Связь «сильный Т-ответ → клиническая польза» выглядит убедительно, но требуются рандомизированные фазы 2/3, в том числе в комбинациях с химио-/иммунотерапией и для других вариаций KRAS. 

Что дальше

Авторы подчёркивают перспективность раннего вмешательства в MRD-окне и тестирования комбинаций (например, контрольные точки) — тем более, что у части пациентов без радиологического рецидива после вакцинации выполнялась последующая терапия. Идёт дальнейшая клиническая программа (NCT04853017). Параллельно независимые эксперты призвали аккуратно интерпретировать результаты фазы 1 и ждать рандомизированных подтверждений. 

Источник: Nature Medicine, 11 августа 2025 г. — Lymph node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: phase 1 AMPLIFY-201 trial final results.