Расшифровка диабета: как кишечная микробиота влияет на риск заболевания

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature Medicine, команда ученых изучила более 8000 метагеномных последовательностей людей с предиабетом, диабетом 2 типа и нормальным гликемическим статусом, чтобы определить, как микробные особенности и функции, специфичные для подвидов и штаммов, способствуют патологическим механизмам диабета 2 типа.

Диабет 2 типа представляет собой быстро растущую глобальную проблему здравоохранения, затрагивающую более 500 миллионов человек во всем мире. Масса и функция β-клеток поджелудочной железы у пациентов с диабетом 2 типа со временем снижаются, при этом инсулинорезистентность часто сопровождается системным воспалением низкой степени.

Существует доказательства того, что микробиом кишечника играет критическую роль в метаболизме и здоровье человека, часто взаимодействуя с генетическими факторами и окружающей средой. Исследования также выявили различные микробные сигнатуры кишечника, связанные с диабетом 2 типа.

Однако многие из этих исследований проводились на небольших выборках или не учитывали факторы, такие как ожирение или использование метформина.

Для понимания роли функций микробиома кишечника, специфичных для подвидов и штаммов, на молекулярном уровне в патологии диабета 2 типа требуются стандартизированные данные от большой популяции.

В данном исследовании исследователи проанализировали метагеномные данные, полученные из 10 когорт людей из Европы, США и Китая с нормальным гликемическим статусом, предиабетом или диабетом 2 типа, чтобы расшифровать функции, специфичные для штаммов, и молекулярные особенности микробиоты кишечника, которые способствуют механистически патологии диабета 2 типа.

В то время как предыдущие исследования выявили специфические микробные виды и микробные сообщества, которые увеличивают метаболические риски диабета 2 типа, они не учитывали тот факт, что патогенные механизмы микроба специфичны для штамма. Например, штамм K12 Escherichia coli безвреден, тогда как штамм O157 патогенен.

Исследователи получили более 8000 данных метагеномного секвенирования из шести опубликованных и четырех новых наборов данных, охватывающих десять когорт людей с различным гликемическим статусом.

Фенотипические данные из когорт и метагеномные последовательности были сначала обработаны для стандартизации, и конечная исследовательская популяция состояла из 1 851 пациента с диабетом 2 типа, 2 770 человек с предиабетом и 2 277 участников с нормальным гликемическим статусом.

Критерии диагностики Американской диабетической ассоциации, которые включают оральный глюкозотолерантный тест, уровни глюкозы в плазме натощак, использование лекарств и факторы риска, такие как индекс массы тела, а также лабораторные тесты на воспалительные и метаболические факторы, использовались для гармонизации набора данных.

Ассоциация между статусом диабета 2 типа и общей конфигурацией микробиома кишечника была оценена в первую очередь. Затем регрессионные модели использовались для выявления сигнатур на уровне видов и различий в распределении микробных особенностей между группами в зависимости от гликемического статуса.

Исследователи также провели мета-анализы, специфичные для когорт, чтобы исследовать ассоциацию между микробной функцией на уровне сообщества, такой как ферменты и биохимические пути, и диабетом 2 типа.

Кроме того, были проведены чувствительные анализы, чтобы гарантировать, что выявленные микробные сигнатуры, связанные с диабетом 2 типа, не были частично обусловлены сопутствующими заболеваниями.

Исследование выявило 19 филогенетически различных видов, находящихся в дисбиозе у пациентов с диабетом 2 типа. Микробиом кишечника у пациентов с диабетом 2 типа показал более высокое количество Clostridium bolteae и более низкое количество Butyrivibrio crossotus.

Кроме того, функциональные изменения, происходящие на уровне микробного сообщества из-за этого дисбиоза, были связаны с нарушениями метаболизма глюкозы и патологией диабета 2 типа.

Другие пути, связанные с диабетом 2 типа, которые были связаны с функциональными изменениями на уровне микробного сообщества, включали снижение ферментации бутиратов и увеличение синтеза бактериальных иммуногенных структурных компонентов.

Когда анализы были разрешены для специфических бактериальных штаммов, исследование также обнаружило, что ассоциации между патологией диабета 2 типа и микробиомом кишечника показывают гетерогенность внутри видов.

Функции, специфичные для штаммов, такие как горизонтальный перенос генов, биосинтез разветвленных аминокислот и те, которые связаны с воспалением и окислительным стрессом, значительно способствовали этой гетерогенности.

Вариации риска диабета 2 типа среди людей также были связаны с внутри-видовым разнообразием для 27 видов микробиоты кишечника, включая Eubacterium rectale, который показал специфичность штамма на уровне популяции.

В целом, исследование показало, что дисбиоз микробиома кишечника играет функциональную роль в патогенезе диабета 2 типа, с прямым участием в таких механизмах, как метаболизм глюкозы и ферментация бутиратов.

Кроме того, результаты показали, что функции, специфичные для штаммов, гетерогенно связаны с патологией диабета 2 типа, предоставляя новые знания о механизмах, через которые микробиом кишечника ассоциируется с диабетом 2 типа.