RSPO2 — новый «двигатель» метастатического рака простаты

В свежей работе показали, что изменения гена RSPO2 встречаются у заметной доли пациентов с метастатическим раком простаты и связаны с более агрессивным течением болезни. RSPO2 усиливает программы эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), ассоциируется с «андрогенно-независимыми» подтипами и может подталкивать опухоль к сопротивлению гормональной терапии. Исследование вышло в журнале Oncotarget;. 

Фон

• Почему снова Wnt-сигналинг. Путь Wnt/β-катенин — один из ключевых драйверов пластичности опухоли, миграции и лекарственной устойчивости. Белки семейства R-spondin (RSPO1–4) усиливают Wnt-сигнал через рецепторы LGR4/5/6, подавляя E3-лигазы RNF43/ZNRF3 и тем самым «сохраняя» рецепторы Wnt на мембране; у RSPO описаны и LGR-зависимые, и альтернативные механизмы усиления сигнала. Это делает RSPO перспективными онкогенными модуляторами.
• В простате мутации «ядра Wnt» встречаются редко — значит, действуют обходные пути. Прямые мутации CTNNB1 (β-катенин) в раке простаты исторически находили лишь у ~5% опухолей; изменения APC тоже не доминируют. Отсюда интерес к «надстройкам» Wnt — таким как RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 — которые могут активировать путь без классических мутаций. 
• Клинический контекст: уход от андрогенной зависимости. Современная терапия упирается в блокаду андрогенного рецептора (AR), но часть опухолей под давлением лечения уходит в AR-независимые фенотипы (в т. ч. double-negative prostate cancer, DNPC). Для DNPC характерны сдвиги в сторону Wnt/β-катенин, HGF/MET и FGF/MAPK — это связано с метастазированием и резистентностью. 
• Почему именно RSPO2 попал под прицел. В новых анализах больших когорт метастатического рака простаты RSPO-семейство сравнили «лоб в лоб». Оказалось, что изменения RSPO2 встречаются чаще других RSPO и ряда узлов Wnt и ассоциируются с более агрессивным течением — это сделало RSPO2 кандидатом на роль драйвера прогрессии. Эти выводы изложены в исходной работе Oncotarget и пересказаны в News-Medical. 
• Терапевтические импликации и ограничения поля. Идея таргетировать Wnt/RSPO выглядит привлекательно (например, PORCN-ингибиторы типа WNT974/LGK974 или антитела против Frizzled), но клинические испытания часто упирались в токсичность (в т. ч. костные события) и узкие терапевтические окна — это подталкивает к поиску более «точечных» узлов, таких как RSPO2. 
• Фундаментальная база для дизайна лекарств. Свежие структурные работы по LGR4–RSPO2–ZNRF3 показывают, как именно комплексы перестраивают конформации и «развязывают руки» Wnt-сигналу — это даёт молекулярные подсказки для разработки антител/ингибиторов против RSPO-модуля. 

Что сделали

Учёные проанализировали крупные геномные когорты первичного и метастатического рака простаты (включая SU2C-2019) и сравнили четыре члена семейства R-spondin (RSPO1/2/3/4) с ключевыми компонентами пути Wnt/β-катенин (APC, CTNNB1). Дальше проверили эффект RSPO2 в лабораторных моделях: экспрессию сигнальных путей, пролиферацию, EMT-маркерные гены, а также структурные отличия белка RSPO2 от других R-spondin. 

Ключевые результаты

• RSPO2 меняется чаще других. В метастатическом раке простаты амплификация RSPO2 встречалась примерно у 22% пациентов SU2C, что выше, чем частота изменений CTNNB1 и сравнимо/выше, чем APC. В сумме по 16 наборам данных RSPO2 — самый часто изменённый член семейства. 
• Хуже выживаемость и «злокачественные» признаки. Носители амплификации RSPO2 имели более неблагоприятные показатели (disease-/progression-free survival), больший TMB и анеуплоидность; в метастазах RSPO2-амплификации встречались чаще, чем в первичных опухолях. 
• Запуск «миграционного режима». В клеточных моделях переэкспрессия RSPO2 усиливала путь EMT и транскрипционные факторы ZEB1/ZEB2/TWIST1; такого эффекта не наблюдали при переэкспрессии CTNNB1 в тех же условиях. 
• Смещение от AR-зависимости. По транскриптомным данным RSPO2 негативно коррелировал с активностью андрогенного рецептора (AR) и маркёрами AR-подтипов и, наоборот, положительно — с сигналингом и факторами, характерными для «двойного отрицательного» подтипа (DNPC), который не опирается на AR и часто связан с лечением-резистентностью.

Почему это важно

Терапия метастатического рака простаты десятилетиями строится вокруг блокады андрогенного рецептора. Но у части опухолей формируется AR-независимое поведение (в т. ч. DNPC), где ведущую роль берут альтернативные пути (FGF/MAPK, Wnt и др.) — именно такие случаи хуже отвечают на стандартные антиандрогены. Новая работа добавляет RSPO2 в список потенциальных драйверов этого сдвига и объясняет, почему у части пациентов болезнь становится более миграционной и устойчивой к терапии. 

Немного контекста: что такое RSPO

R-spondin-белки (RSPO1–4) — секретируемые модуляторы пути Wnt: через рецепторы LGR4/5/6 и лигазы ZNRF3/RNF43 они усиливают доступность Wnt-рецепторов на мембране и тем самым потенцируют сигналинг β-катенина. При этом RSPO2/RSPO3 считаются наиболее активными и могут работать даже вне классического LGR-зависимого механизма. В онкологии RSPO-реаранжировки и гиперэкспрессия описаны в нескольких типах опухолей. 

Что это может дать пациентам

• Новая мишень. RSPO2 — секретируемый белок; авторы прямо указывают, что блокирующие антитела или аналогичные препараты потенциально пригодны для подавления RSPO2-зависимых опухолей и могут дополнять/замещать подходы к Wnt-таргетингу, которые пока ограничены. 
• Биомаркер стратификации. Амплификация/перегрузка RSPO2 может помочь выделять пациентов с риском AR-независимого течения, у кого стоит раньше рассматривать альтернативные комбинации и более плотное наблюдение. Это требует клинической валидации. 

Ограничения

Это преимущественно анализ ассоциаций в больших когортах плюс in vitro-эксперименты. Работе ещё предстоит клиническая проверка: насколько подавление RSPO2 действительно улучшает выживаемость и как безопасно таргетировать этот узел у людей. 

Источники: первичная статья Oncotarget (опубликована 25 июля 2025 г.) и новостная заметка (11 августа 2025 г.); обзор по роли RSPO в онкологии; материалы о подтипе AR-независимого/DNPC рака простаты. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758