Статины против колоректального рака? Как «холестериновые» препараты подавляют путь Wnt/β-катенин и уменьшают опухоли

Исследователи показали, что обычные статины (прежде всего симвастатин) в моделях колоректального рака подавляют ключевой онкогенный путь Wnt/β-катенин, сдвигают баланс белков SATB1/SATB2 в сторону менее агрессивного фенотипа и снижают опухолевую массу у мышей без заметных побочных эффектов. Работа вышла в Oncotarget. 

Фон

• Почему мишень — путь Wnt/β-катенин. Для подавляющего большинства КРР характерна активация Wnt-сигналинга; более чем в ~80% случаев встречаются мутации APC, а реже — CTNNB1 и др. Именно Wnt запускает аденоматоз и поддерживает злокачественный рост, но прямое его блокирование часто упирается в токсичность. 
• Проблема с прямыми ингибиторами Wnt. Препараты класса PORCN-ингибиторов (например, WNT974/LGK974) в доклинических и ранних клинических работах вызывали снижение костной массы — одно из узких мест для длительной терапии. Это подталкивает к более мягким, «косвенным» способам приглушить Wnt. 
• Почему именно статины — логика репозиционирования. Статины блокируют мевалонатный путь (HMG-CoA-редуктаза) и тем самым уменьшают синтез изопреноидов, нужных для пренилирования Ras/Rho и ряда онкогенных каскадов; накоплено много данных о «антионкогенных» эффектах статинов в клетках и на животных. Но клинические мета-анализы по общему риску рака дают неоднозначные результаты — дополнительная механистическая работа была нужна. 
• Связка со «специальными» хроматин-регуляторами. В КРР белки SATB1 и SATB2 ведут себя противоположно: SATB1 ассоциирован с инвазией и худшим прогнозом, а SATB2 — с более благоприятным течением и служит диагностическим/прогностическим маркёром. При этом SATB1 функционально пересекается с β-катенином, образуя «подпитывающую» петлю транскрипции. Это делает ось Wnt ↔ SATB1/SATB2 привлекательной для вмешательства. 
• Что именно добавляет текущая статья. Авторы показали на клетках, 3D-сфероидах и у мышей, что статины снижают уровни белков ядра Wnt-пути (включая β-катенин), одновременно подавляют SATB1 и смещают фенотип в сторону менее агрессивного; эффект обратим добавлением мевалоната, что указывает на причинную роль мевалонатного пути. Такой «косвенный» анти-Wnt механизм как раз и нужен, учитывая ограничения прямых ингибиторов Wnt.

Что сделали

Команда из Индии провела «мультиомный» разбор действия статинов на модели колоректального рака (КРР): липидомика + транскриптомика + протеомика на клеточных линиях (HCT15, HCT116, HT29), 3D-сфероиды и in vivo эксперименты на мышах. Главный интерес — влияние на путь Wnt/β-катенин и связанные с ним хроматиновые регуляторы SATB1/SATB2. Для клеточных тестов использовали преимущественно симвастатин (обычно 10 μM), в животных опытах — симвастатин и розувастатин.

Ключевые результаты

• Wnt-сигналинг гаснет на уровне белков. На RNA-seq выраженных сдвигов по генам ядра Wnt почти нет, но в протеомике падают уровни β-катенина, YAP, AXIN2, TCF4 и других игроков, а «домашние» белки (актин, GAPDH) — без изменений. Это указывает на посттранскрипционное подавление пути. 
• SATB1 вниз, SATB2 — вверх/без значимых изменений. Иммуноблоты показывают снижение онкогенного SATB1 и тенденцию к повышению SATB2, что согласуется с «сдвигом» от мезенхимального к более эпителиальному состоянию (EMT → MET) в 3D-сфероидах. 
• Эффект действительно «статиновый». Добавление мевалоната (обходит блок HMG-CoA-редуктазы) восстанавливает уровни β-катенина и SATB1 — прямое указание, что ключевое звено действия идёт через мевалонатный путь. 
• В живых моделях опухоли уменьшаются. У NOD-SCID-мышей с подкожно введёнными клетками КРР лечение симвастатином или розувастатином приводило к существенному снижению опухолевого бремени; параллельно в опухолях снижался SATB1. Авторы отмечают отсутствие заметных НЯ. 

Почему это важно

Путь Wnt/β-катенин — «зажигание» для аденом и прогрессии КРР, но прямые ингибиторы ядра пути токсичны/сложно реализуемы. Статины — уже известные и дешёвые препараты — здесь выступают как кандидаты для репозиционирования: они косвенно бьют по Wnt, снижают SATB1 (связан с плохим прогнозом) и в сумме формируют противоопухолевый фенотип. Это совпадает с тезисами пресс-релиза журнала о потенциале статинов как дополнения к существующей терапии и — потенциально — к стратегиям первичной/вторичной профилактики у групп риска.

Важные детали и оговорки

• Пока доклиника. Речь о клеточных моделях и мышах; к пациентам выводы переносить рано. Нужны рандомизированные клинические испытания с суррогатными и «твёрдыми» исходами. 
• Дозы и фармакология. В работе обсуждается, что сопоставление in vitro 10 μM и in vivo 40 мг/кг (для симвастатина) не напрямую переносимо: метаболизм печени, распределение и белковое связывание снижают доступную концентрацию. Это важно учесть перед клиническим переводом. 
• Не все статины одинаковы? Эффекты показаны для симва- и розувастатина; внутри класса возможны различия (липофильность, проникновение в ткани). Это отдельная задача для будущих исследований. 

Что дальше

Авторы предлагают проверять комбинации статинов с химио-/таргетной терапией КРР, валидировать SATB1/SATB2 как маркеры ответа и тестировать, сохраняется ли «анти-Wnt» эффект у пациентов с разными мутационными профилями (APC, CTNNB1 и др.). Если сигналы подтвердятся, у онкологов появится доступный инструмент для усиления стандартных схем. 

Источник: Tripathi S. и соавт. Statins exhibit anti-tumor potential by modulating Wnt/β-catenin signaling in colorectal cancer. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755