Гены и возраст раскрывают новые данные о когнитивной вариативности

Недавнее исследование, опубликованное в журнале Nature Medicine, изучает влияние специфических генов и возраста на когнитивные способности. Исследователи обсуждают потенциальную полезность своих результатов для создания когнитивно и генотипически стратифицированных когорт для будущих эпидемиологических и интервенционных исследований.

Текущие оценки показывают, что к 2050 году деменция может развиться у до 140 миллионов человек, несмотря на разработку новых методов лечения.

Многие новые препараты, одобренные для лечения нейродегенеративных заболеваний, изначально тестируются на людях с запущенными и необратимыми стадиями болезней, что часто приводит к ограниченной эффективности этих терапий. Таким образом, улучшение текущего понимания доклинических и ранних стадий нейродегенерации может помочь оценить эффективность новых методов лечения, чтобы предотвратить дальнейшую нейродегенерацию и восстановить качество жизни пациентов.

Это мотивировало текущее исследование, которое включало людей, которых можно было наблюдать в течение длительных периодов, чтобы выяснить развитие деменции и, возможно, влияние лекарств на нее.

Все участники исследования были из Национального института исследований здоровья и ухода (NIHR) в Англии, который изначально был создан как база данных вызываемых добровольцев для экспериментальной медицины и клинических испытаний.

И генотипы, и фенотипы всех участников исследования были доступны, причем большинство из них были здоровы на начальном этапе. Для этой цели была идентифицирована когорта "Гены и Когниция" (G&C), включающая более 21 000 участников в рамках NIHR BioResource, для целенаправленного вызова.

Текущее исследование исследовало изменения в когнитивной производительности (фенотип) с возрастом, связанные генотипы, а также демографическую и социально-экономическую информацию. В исследование было включено одиннадцать когнитивных тестов по различным областям, а также два новых показателя когнитивных способностей, обозначенные как G6 и G4.

G4 представляет собой суммарный показатель, включающий кратковременную память, текучий и кристаллизованный интеллект, тогда как G6 является показателем, суммирующим время реакции, внимание, скорость обработки информации и исполнительные функции. Генетический фон для обоих показателей был использован для выявления новых генетических локусов, влияющих на когнитивный статус на протяжении всей жизни человека.

Результаты исследования показали, что все 13 параметров положительно коррелировали друг с другом, за исключением словарного запаса (VY), который показал как положительные, так и отрицательные корреляции.

Результаты исследования были скорректированы с учетом типа используемого устройства, который иначе отражался бы на оценках тестов. Однако будущие исследования должны также учитывать, что тип устройства варьируется в зависимости от возраста, социально-экономического и образовательного статуса, что способствует различным фенотипам.

Когнитивная производительность снижалась с возрастом во всех тестах, кроме VY, который увеличивался с возрастом. Это наблюдение противоречит более ранним исследованиям, сообщающим о снижении VY у людей старше 60 лет.

Пол объяснял 0,1-1,33% вариации в когнитивной производительности, что указывает на то, что оба пола испытывают аналогичные типы и степени когнитивного снижения со временем. G4 и G6 объясняли большую часть вариации в каждом тесте.

Две группы с наименьшим уровнем образования показали наихудшие результаты, причем график "образование vs. когнитивная способность" был линейным. Присутствие лишений имело отрицательную связь с когнитивной производительностью почти во всех тестах.

Генотип аполипопротеина E (APOE), данные о котором были доступны для почти 10 000 участников, не коррелировал с фенотипом ни в одном из тестов. Подход поли-генных рисковых баллов болезни Альцгеймера (AD-PRS) не показал значительного влияния на когнитивные способности.

Генотип-фенотипные корреляции были сильнее, чем фенотипические корреляции. Более того, наследуемость фенотипа варьировала от 0,06 до 0,28, что было схожим с предыдущими исследованиями.

Функциональное картирование генов, связанных с G4, выявило гены, участвующие в иммунологических путях, опосредованных микроглией, при когнитивных нарушениях у пожилых людей. Для G6 гликогенветвящий фермент 1 (GBE1), который участвует в метаболизме гликогена, был связан с когнитивными способностями, указывая на его роль в общей когнитивной способности.

Исследования ассоциаций по всему геному (GWAS) выявили несколько новых локусов, один из которых объяснял в 185 раз больше вариации в G4 по сравнению с APOE. Также была обнаружена сильная генетическая корреляция между коэффициентом интеллекта и G4 и G6.

Домен текучего и кристаллизованного интеллекта может быть лучшим маркером будущего образовательного успеха, так как G4 имел более чем двукратную генетическую корреляцию с образовательными достижениями по сравнению с G6. Важно отметить, что G4 и G6 не показали сильных корреляций с болезнью Альцгеймера (AD), указывая на то, что нормальная когниция и AD имеют различные генетические факторы.

Заключения Текущее исследование использовало множество инструментов для различения генетических механизмов нормальной когниции от механизмов нейродегенерации. Признание этих различных путей необходимо для выявления молекулярных мишеней для предотвращения или облегчения возрастных когнитивных нарушений.

Все участники исследования были белыми европейцами, что ограничивало возможность обобщения результатов. Более того, текущее исследование не оценивало все когнитивные домены.

Необходимы будущие исследования для выполнения функционального картирования генов, связанных с G4. Однако это чрезвычайно сложная задача, так как когниция животных не отражает изменения нормальной человеческой когниции с возрастом.

В настоящее время мы повторяем когнитивное профилирование всех участников, чтобы определить когнитивные траектории с течением времени, расширяем его, включая более разнообразные этнические группы, и проводим секвенирование генома с длинными прочтениями, чтобы обогатить потенциальную возможность вызова как для академических, так и для промышленных исследователей.