Перспективный подход к разработке противозачаточных таблеток для мужчин

За последние 60 лет население Земли увеличилось более чем в 2,6 раза. Этот рост продолжается — прогнозы показывают, что к 2037 году численность населения достигнет 9 миллиардов по сравнению с 8 миллиардами в 2022 году. Эти цифры подчеркивают необходимость планирования семьи; однако в последние десятилетия прорывов в области контрацепции было мало. Особенно это касается мужчин, для которых до сих пор не разработаны оральные контрацептивные таблетки.

В исследовании, опубликованном в журнале Science, ученые из Медицинского колледжа Бейлора и их коллеги продемонстрировали на животных моделях, что новый, не гормональный, специфический для сперматозоидов метод предлагает перспективный вариант обратимой мужской контрацепции.

"Несмотря на то, что исследователи давно работают над созданием мужских контрацептивов, у нас до сих пор нет противозачаточных таблеток для мужчин," сказал ведущий автор исследования, доктор Мартин Мацук, директор Центра изучения лекарств и заведующий кафедрой патологии и иммунологии в Медицинском колледже Бейлора.

"В этом исследовании мы сосредоточились на новом подходе — поиске малой молекулы, которая бы ингибировала серин/треонин-киназу 33 (STK33), белок, необходимый для фертильности как у мужчин, так и у мышей."

Ранее исследования показали, что STK33 играет ключевую роль в образовании функциональных сперматозоидов. У мышей, у которых ген Stk33 был выключен, наблюдалось бесплодие из-за аномальных сперматозоидов и плохой подвижности спермы. У мужчин мутация гена STK33 также приводит к бесплодию по тем же причинам. Важно отметить, что у таких мышей и мужчин нет других дефектов, и размер яичек остается нормальным.

"STK33 считается перспективной мишенью для контрацепции у мужчин с минимальными проблемами безопасности," отметил Мацук, который работает в Медицинском колледже Бейлора уже 30 лет и занимает несколько престижных должностей.

Поиск эффективного ингибитора STK33 "Мы использовали технологию ДНК-энкодированной химии (DEC-Tec), чтобы просмотреть нашу коллекцию из нескольких миллиардов соединений и обнаружить мощные ингибиторы STK33," сказала первый автор исследования, доктор Анжела Ку, научный сотрудник лаборатории Мацука. "Мы и другие группы уже использовали этот подход для обнаружения мощных и селективных ингибиторов киназ."

Исследователи обнаружили мощные ингибиторы STK33 и создали их модифицированные версии, чтобы сделать их более стабильными, мощными и селективными. "Среди этих модифицированных версий наиболее эффективным оказался препарат CDD-2807," добавила Ку.

"Затем мы протестировали эффективность CDD-2807 на нашей мышиной модели," сказала соавтор исследования, доктор Кортни М. Саттон, постдокторант лаборатории Мацука. "Мы оценили несколько доз и графиков лечения, а затем определили подвижность и количество сперматозоидов у мышей, а также их способность оплодотворять самок."

Препарат CDD-2807 эффективно преодолевал гемато-тестикулярный барьер и снижал подвижность и количество сперматозоидов, а также фертильность мышей при низких дозах. "Мы были рады видеть, что у мышей не было признаков токсичности от лечения CDD-2807, препарат не накапливался в мозге, и лечение не изменяло размер яичек, как у мышей с выключенным геном Stk33 и мужчин с мутацией STK33," отметила Саттон.

"Важным моментом было то, что контрацептивный эффект был обратимым. После прекращения приема CDD-2807 подвижность и количество сперматозоидов у мышей восстанавливались, и они снова становились фертильными."

"В нашей статье мы также представляем первую кристаллическую структуру STK33," сказал соавтор исследования, доктор Чоэль Ким, доцент кафедры биохимии и молекулярной фармакологии и член Комплексного центра по изучению рака Дана Л. Дункана в Медицинском колледже Бейлора.

"Наша кристаллическая структура показала, как один из наших мощных ингибиторов взаимодействует с киназой STK33 в трех измерениях. Это позволило нам моделировать и разрабатывать наш конечный препарат CDD-2807 с лучшими лекарственными свойствами."

"Это исследование стало настоящим прорывом для нашей команды в Центре изучения лекарств при Бейлоре и наших сотрудников," сказал соавтор исследования, доктор Минсинг Тенг, доцент кафедры патологии и иммунологии и биохимии и молекулярной фармакологии в Медицинском колледже Бейлора. Тенг также является ученым Института исследований рака Техаса и членом Комплексного центра по изучению рака Дана Л. Дункана при Бейлоре.

"Начав с генетически подтвержденной мишени для контрацепции, мы смогли показать, что STK33 также является химически подтвержденной мишенью для контрацепции."

"В ближайшие годы наша цель — дальше оценивать этот ингибитор STK33 и соединения, подобные CDD-2807, на приматах, чтобы определить их эффективность как обратимых мужских контрацептивов," заключил Мацук.