Ученые обнаружили новую важную причину воспалительного заболевания кишечника

Ученые из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне выявили генетический механизм, лежащий в основе развития воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и других аутоиммунных или воспалительных состояний, а также определили существующие препараты, которые могут воздействовать на этот путь.

Предыдущие исследования ассоциации всего генома с ВЗК и некоторыми другими воспалительными и аутоиммунными заболеваниями выявили варианты в определенном регионе генома, связанных с этими состояниями. Их роль в этих заболеваниях была неясна, так как эта часть генома была «генной пустыней», содержащей некодирующие участки ДНК. Там они обнаружили участок ДНК, который увеличивает количество белков, производимых близлежащими генами; этот энхансер транслировался только в макрофагах, иммунных клетках с важной функцией в ВЗК.

По сути, он увеличивал активность гена ETS2, гена, находящегося довольно далеко от этого участка ДНК, который, как выяснили ученые, был необходим почти для всех воспалительных функций макрофагов, включая несколько, которые напрямую способствуют повреждению тканей при ВЗК. Повышенная активность ETS2 в макрофагах делала их похожими на воспалительные клетки у пациентов с ВЗК.

Результаты были опубликованы в журнале Nature.

Не существует препаратов, которые напрямую блокируют ETS2, но исследователи обнаружили, что ингибиторы MEK — препараты, которые могут использоваться для лечения рака — воздействовали на другие части этого пути и уменьшали воспаление в макрофагах и образцах кишечника от пациентов с ВЗК.

Это открытие может помочь в выявлении лекарств и мишеней для лечения ВЗК, что исторически было затруднительным.

Как ВЗК функционирует в иммунной системе? Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), которое включает язвенный колит и болезнь Крона, вызывает воспаление в пищеварительном тракте, приводя к различным симптомам, включая боль, диарею и, реже, запор, потерю веса и проблемы с усвоением питательных веществ. По оценкам, около 6 миллионов человек по всему миру страдают ВЗК, и по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), около 3 миллионов человек в США имеют это заболевание. Первопричина не была установлена, но недавнее исследование предполагает связь между генетикой, диетой и микробиотой кишечника, которая может привести к развитию ВЗК.

Только около 10% препаратов для лечения таких воспалительных или аутоиммунных заболеваний, которые входят в стадию клинической разработки, полностью одобряются для лечения, что, по мнению исследователей этой статьи, отражает недостаточное понимание того, как эти заболевания работают. Это побудило их к исследованию, которое было направлено на изучение того, как генетические пути могут способствовать развитию этих заболеваний.

Руслан Меджитов, доктор философии, профессор иммунобиологии в Йельской школе медицины, сказал Medical News Today, что выводы исследователей представляют собой очень важный шаг вперед в выявлении и нацеливании на генетические варианты, которые могут вызвать ВЗК и другие медицинские проблемы.

«Исследования, которые ищут генетические ассоциации с определенным заболеванием, часто находят сигналы (геномные варианты), которые не соответствуют никаким конкретным генам. Это делает очень трудным выяснение того, как эти варианты влияют на развитие заболевания. В этом случае такой генетический вариант был связан с областью генома, где длинный участок ДНК лишен генов (так называемая "генная пустыня")», — сказал Меджитов.

«В этом исследовании ученым удалось обнаружить, что этот генетический вариант, известный как связанный с повышенным риском воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), воздействовал на участок ДНК, который контролировал экспрессию гена (называемого ETS2), расположенного далеко от варианта. Это первое важное открытие — соединение "анонимной" мутации с конкретным геном. Во-вторых, они показали, что повышенная экспрессия ETS2 в макрофагах способствует их воспалительным функциям, что объясняет, как это способствует развитию ВЗК». — Руслан Меджитов, доктор философии

Шебнем Юнлюишлер, генетический инженер из Лондонского института регенерации, сказала Medical News Today, что, хотя исследование является шагом вперед в понимании того, как функционируют воспалительные или аутоиммунные заболевания, необходимо провести более широкие испытания выводов.

«Исследование подчеркивает значительную роль гена ETS2 в опосредовании воспаления в макрофагах, особенно в контексте воспалительного заболевания кишечника (ВЗК). Определив специфический энхансер в генной пустыне, который регулирует ETS2, исследование предоставляет более глубокое понимание того, как генетические вариации могут способствовать хроническим воспалительным состояниям», — сказала Юнлюишлер.

«Одним из потенциальных недостатков является то, что эксперименты исследования в основном проводились в контролируемых лабораторных условиях, которые могут не полностью воспроизводить сложную среду живого организма. Более разнообразные и крупные образцы могли бы помочь подтвердить выводы», — добавила она.

Может ли ВЗК быть уменьшен с помощью существующих препаратов? «ВЗК — это сложное заболевание, в котором многие гены вносят различный вклад. Этот конкретный путь может быть релевантен для части пациентов с ВЗК», — сказал Меджитов. «Но более широкое значение заключается в том, что подходы, использованные здесь, могут быть применены в других случаях, когда генетические варианты имеют неизвестное механистическое отношение к заболеванию (и не только к ВЗК)».

Юнлюишлер сказала, что с более широким применением выводов исследователей, способность бороться с аутоиммунными заболеваниями может значительно возрасти. Однако она предупредила, что деликатная природа таких заболеваний и их пути в организме могут усложнить лечение.

«Если эти результаты окажутся широко применимыми, они могут привести к новым методам лечения, нацеленным на ETS2, потенциально снижая воспаление более эффективно и с меньшими побочными эффектами, чем текущие методы лечения. Однако нацеливание на ETS2 может быть сложной задачей и требует тщательной разработки, чтобы избежать непреднамеренных воздействий на другие функции организма», — сказала она.