Хорошо известное лекарство убивает раковые стволовые клетки

Группа канадских ученых разработала новый метод поиска препаратов, мишенью которых являются раковые стволовые клетки. Первый успешный результат использования этого метода – хорошо известный препарат для лечения шизофрении. Оказалось, что он может быть и убийцей рака. В лабораторных экспериментах препарат уничтожает клетки-предшественники лейкозных клеток, не нанося вреда нормальным стволовым клеткам крови. Это означает, что у врачей может появиться метод лечения лейкемии, исключающий рецидивы заболевания.

Несмотря на то, что хирургия, химиотерапия и облучение могут избавить организм от опухолевых клеток, рак часто возвращается спустя месяцы и даже годы. Сегодня виновниками рецидивов ученые признают так называемые раковые стволовые клетки – устойчивые к химиотерапии и облучению и потому остающиеся в организме. Теории о том, что стволовые клетки являются источником многих видов рака, уже 15 лет: в 1997 году канадские ученые впервые выявили раковые стволовые клетки при некоторых типах лейкемии. С тех пор они были обнаружены при раке груди, головного мозга, легких, желудочно-кишечного тракта, предстательной железы и яичников.

По мнению многих ученых, оптимальным методом лечения этих типов рака было бы сочетание традиционных противораковых препаратов с препаратами, мишенью которых являются раковые стволовые клетки. Но, поскольку таких клеток в организме очень мало и их трудно культивировать в лаборатории, найдено очень немного таких препаратов, и ни один из них не используется в клинической практике.

Несколько лет назад группа доктора Мика Бхатия (Mick Bhatia), PhD, из Университета Мак-Мастера (McMaster University) столкнулась с несколькими линиями плюрипотентных стволовых клеток (клеток, получаемых из эмбрионов, или перепрограммированных взрослых клеток, способных трансформироваться в любой тип специализированных тканей), которые имели некоторые характеристики раковых стволовых клеток. Клетки этих линий делились, не дифференцируясь в более специализированные.

Целью последней работы доктора Бхатия и его коллег, недавно опубликованной в журнале Cell, было узнать, можно ли с помощью каких-либо химических соединений заставить такие клетки дифференцироваться, или созреть, в нормальные клетки, прекратить аномально делиться и умереть естественной смертью. По мнению исследователей, это было бы менее токсичным способом избавления от раковых стволовых клеток, чем их прямое уничтожение.

Проведя скрининг сотен соединений, включая уже одобренные лекарственные препараты, исследователи идентифицировали несколько таких, которые отвечали их требованиям: эти химические вещества заставляли клетки плюрипотентных линий дифференцироваться, не нанося при этом вреда нормальным стволовым клеткам, необходимым организму.

Одним из самых мощных соединений оказался тиоридазин (thioridazine) – нейролептический препарат, используемый для лечения шизофрении. Тиоридазин блокировал и рост стволовых клеток острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), полученных от пациентов. Кроме того, он сокращал количество стволовых клеток ОМЛ у мышей с лейкозом, развившимся в результате введения им таких клеток. При этом во всех случаях нормальные стволовые клетки крови оставались здоровыми. В сочетании с тиоридазином стандартный препарат, используемый для лечения ОМЛ, проявлял в 55 раз более высокую активность против стволовых клеток ОМЛ in vitro, чем при монотерапии этим препаратом.

Ученые планируют провести клинические испытания данного сочетания на 15 пациентах с ОМЛ, резистентных к монотерапии стандартным препаратом.

«Учитывая то, что этот препарат одобрен и демонстрирует такой синергический эффект, мы хотим сразу перейти к испытаниям на пациентах», - говорит доктор Бхатия, научный директор Научно-исследовательского института стволовых клеток и рака Университета Мак-Мастера (McMaster's Stem Cell and Cancer Research Institute).

Созданная в Университете Мак-Мастера система поиска, выявляющая различия между неопластическими и нормальными человеческими плюрипотентными стволовыми клетками (hPSCs), позволяет идентифицировать малые молекулы из базы данных известных соединений, подавляющие способность раковых стволовых клеток (CSCs) к самообновлению и индуцирующие их дифференциацию. Уже полученные результаты демонстрируют ценность неопластических hPSC для идентификации препаратов, мишенью которых являются раковые стволовые клетки, и позволяют рассматривать использование дифференциации раковых стволовых клеток в качестве терапевтической стратегии.

В ходе исследования было сделано очень интересное открытие. Тиоридазин, механизм действия которого основан на блокаде рецепторов нейротрансмиттера дофамина, по- видимому, блокирует эти рецепторы и на стволовых клетках лейкоза. По словам доктора Бхатия, до сих пор никто не замечал, что на раковых стволовых клетках есть рецепторы дофамина, которые обычно связаны с передачей нервных сигналов и встречаются главным образом в головном мозге. Но его группа нашла их на стволовых клетках не только ОМЛ, но и рака груди. Ученый полагает, что тест, оценивающий количество дофаминовых рецепторов в образцах крови или тканей, может стать ранним диагностическим и прогностическим маркером этих типов рака.

Коллеги доктора Бхатиа отнеслись к его открытиям с известной долей оправданного научного скептицизма. Так, онкологу Томасу Хадсону (Thomas Hudson) из Научно-исследовательского онкологического института Онтарио (Ontario Institute for Cancer Research) хотелось бы больше узнать о механизме, посредством которого дофаминовые рецепторы превращают клетку в раковую стволовую. А биолог Пийуш Гупта (Piyush Gupta), занимающийся изучением рака в Институте биомедицинских исследований Вайтхеда (Whitehead Institute for Biomedical Research), США, и использующий при поиске препаратов, ориентированных на раковые стволовые клетки, другую клеточную систему, считает, что плюрипотентные стволовые клетки нельзя однозначно считать имитацией рака. Тем не менее, он вынужден признать, что результаты, полученные на модели лейкемии, более чем убедительны.

Следующим шагом группы доктора Бхатия будет оценка эффективности тиоридазина при других типах рака. Кроме того, ученые займутся более пристальным изучением возможностей нескольких препаратов, идентифицированных вместе с тиоридазином. В будущем, в сотрудничестве с другими академическими группами и промышленностью, будут проанализированы тысячи химических соединений. По словам доктора Бхатия, цель всех его партнеров – найти уникальные препараты и изменить стратегию лечения рака.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]