Ассоциированный с беременностью протеин А (PAPP-A)

PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein A, пептидаза «паппализин-1») - крупная цинк-зависимая металлопротеиназа, которую в беременности в основном синтезируют клетки плаценты. Её ключевая функция - локально «включать» инсулиноподобные факторы роста (IGF-1/IGF-2): PAPP-A расщепляет их «ингибиторы» - белки-носители IGFBP-2/-4/-5, особенно IGFBP-4, из-за чего свободного IGF у тканей становится больше. Это важный механизм инвазии трофобласта, ремоделирования спиральных артерий и роста плода. Поэтому снижение PAPP-A в ранние сроки - косвенный маркёр проблем с ранней плацентацией. ЧВК

Биохимически PAPP-A работает очень адресно: IGFBP-4 она расщепляет только в присутствии IGF, что делает сигнал «привязанным» к месту, где IGF действительно нужен. Структурные работы последних лет (крио-ЭМ) подробно показали, как PAPP-A связывается с субстратами и как её может блокировать естественный ингибитор STC2 - эта фундаментальная биология помогает лучше понимать и клинические наблюдения (например, почему недостаток PAPP-A связан с недостаточной плацентацией). febs.onlinelibrary.wiley.com

В крови беременных уровень PAPP-A быстро растёт от конца 1-го триместра и далее нарастает по мере развития плаценты. Вне беременности PAPP-A тоже встречается (более низкие уровни) и вовлечена в другие процессы, но в клинике акушерства нас интересует прежде всего ранняя беременность: именно тогда концентрация PAPP-A отражает «качество» закладки плаценты и используется в скрининговых алгоритмах. Академический Оксфорд

Клиническая ценность PAPP-A - не в «диагнозе по одному числу», а в том, что он добавляет вероятностную информацию к возрасту, данным УЗИ и другим маркёрам. В комбинации с толщиной воротникового пространства (nuchal translucency, NT) и свободной β-субъединицей ХГЧ PAPP-A входит в состав «комбинированного теста» 1-го триместра на частые анеуплоидии (трисомии 21, 18, 13). Кроме того, вместе с артериальным давлением, допплерометрией маточных артерий и плацентарными факторами роста он участвует в современных моделях раннего выявления риска преэклампсии. АКОГ

Когда и в каких целях назначают анализ на PAPP-A

Классическое показание - комбинированный скрининг 1-го триместра (примерно 11-14 недель): биохимия крови матери (PAPP-A и свободный β-ХГЧ) + УЗИ NT. Такая схема - стандарт во многих программах, потому что позволяет одним визитом получить персонализированный риск для трисомий 21/18/13 и вовремя принять решения о дальнейшей диагностике (неинвазивной или инвазивной). В ряде стран этот подход сохраняется даже на фоне роста использования анализов на свободную ДНК плода. nhs.uk

В эпоху неинвазивного пренатального тестирования (cfDNA/NIPT) PAPP-A не теряет значения. Руководства подчёркивают: пациенткам обычно выбирают одну стратегию скрининга на анеуплоидии (комбинированный тест или NIPT), чтобы не плодить противоречивые результаты. Но даже если для хромосомного скрининга выбран NIPT, низкий PAPP-A в 1-м триместре остаётся подсказкой о риске плацентарных осложнений (задержки роста, преэклампсии) и может быть поводом для более плотного акушерского наблюдения. АКОГ

Второе важное применение - ранняя стратификация риска преэклампсии. Алгоритмы FMF/ASPRE объединяют анамнез, среднее артериальное давление, допплер маточных артерий, PlGF и PAPP-A. У женщин из группы высокого риска назначение аспирина в ночной дозе (в исследовании ASPRE - 150 мг до 36 недель) существенно снизило частоту ранней преэклампсии; это одно из самых результативных вмешательств в современной акушерской профилактике. Медицинский журнал Новой Англии

Наконец, при многоплодной беременности и после вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) профили маркёров отличаются от одноплодной спонтанной беременности: PAPP-A в среднем выше у двоен и ниже после ЭКО/ИКСИ. Корректная интерпретация в этих сценариях требует учёта особенностей популяции и обязательной нормализации результатов в единицах MoM (multiples of the median). ЧВК

Как выполняют тест: материал, сроки, методика и нормализация (MoM)

Материал - венозная кровь матери. Оптимальные сроки для комбинированного теста: 10-14 недель для забора крови и 11-14 недель для УЗИ NT (часто ориентируются на 11+2 - 14+1). Результаты количественных иммунных анализов по PAPP-A и свободному β-ХГЧ сами по себе не сравнивают с «сырыми» референсами: они переводятся в MoM - «кратность медианы» для данной недели и аналитической платформы. Это позволяет честно сравнивать данные между сроками, лабораториями и пациентками. nhs.uk

Корректная оценка MoM обязательно учитывает характеристики женщины и беременности: массу тела, рост, этническое происхождение, курение, тип зачатия (самопроизвольное/ВРТ), наличие сахарного диабета, число плодов и даже используемую измерительную систему в лаборатории. Без этих поправок один и тот же «сывороточный» уровень может означать разное для худой некурящей пациентки и для пациентки с ожирением, курением и беременностью после ЭКО. Поэтому в заключении всегда ориентируйтесь именно на MoM, скорректированный под вашу лабораторию. Фонд Медицины Плода

На результаты влияет и клинический контекст. Например, курение в среднем снижает PAPP-A, а беременности после ВРТ демонстрируют более низкие MoM по PAPP-A по сравнению со спонтанными, что без поправок способно «завысить» рассчитанный риск. У двоен абсолютный PAPP-A выше (примерно ~1.8-2.4× против одноплодной), но распределение и интерпретация строятся на своих медианах и методиках расчёта риска для близнецовой беременности. obgyn.onlinelibrary.wiley.com

Преданалитика стандартна (особой подготовки не требуется), но важны стабильность методики и сроки: кровь для биохимии и УЗИ-параметры должны относиться к одному окну 1-го триместра, иначе риск-калькуляторы будут работать неточно. Это особенно критично, если вы сравниваете результаты между визитами или лабораториями: используйте одну платформу, когда это возможно, и всегда читайте сноски в бланке лаборатории. nnuh.nhs.uk

Как интерпретировать PAPP-A в 1-м триместре

В скрининге на анеуплоидии используются материнский возраст + NT + биохимия. При трисомии 21 PAPP-A, как правило, снижен, а свободный β-ХГЧ - повышен; при трисомиях 18 и 13 оба маркёра чаще снижены. Итог - персональный риск в виде дроби («1 из N»), а не «диагноз». Риск выше порога программы - повод предложить уточняющую диагностику (NIPT или инвазивный тест с кариотипом/микроматричным анализом). Фонд Медицины Плода

Частый вопрос: «Какой PAPP-A считается низким?» В практике многих программ низким считают уровень <0.4-0.5 MoM (≈5-й перцентиль для срока), но точная отсечка и действия зависят от протокола. Важно помнить: один лишь низкий PAPP-A не равен ни хромосомной аномалии, ни будущей задержке роста. Это только вес в общей формуле риска, который обязательно пересчитывается с поправками на материнские факторы и УЗИ-данные. rcog.org.uk

В эпоху NIPT некоторые службы выполняют PAPP-A «для плацентарных рисков», даже если анеуплоидный скрининг делается по cfDNA. Руководства при этом напоминают: не смешивайте одновременно два скрининга на анеуплоидии (комбинированный и NIPT) - выбирайте один; если же получен низкий PAPP-A, это причина обсудить тактику ведения беременности и план наблюдения, а не повод сомневаться в NIPT без иных оснований. АКОГ

В многоплодной беременности интерпретация отличается: абсолютные уровни выше, а диагностические кривые и вклад каждого маркёра иные; у «исчезающего близнеца» PAPP-A может быть повышен и «смещать» расчёт риска. В таких ситуациях работают специализированные алгоритмы для двоен (дихориальных/монохориальных), а обсуждение результатов лучше вести с экспертным центром пренатальной диагностики. obgyn.onlinelibrary.wiley.com

Низкий PAPP-A и риски плацентарных осложнений: что подтверждено, а что нет

Множество исследований связывают низкий PAPP-A в 1-м триместре с повышенными рисками осложнений плацентации: задержки роста плода (FGR/SGA), преэклампсии, преждевременных родов и др. Однако прогностическая ценность изолированного PAPP-A невысока: большинство беременностей с PAPP-A <0.4 MoM заканчиваются рождением здорового доношенного ребёнка. Поэтому современные рекомендации используют PAPP-A как часть комбинированных моделей риска, а не как самостоятельный «тест на FGR». ЧВК

Самые результативные модели для ранней преэклампсии включают PAPP-A вместе с PlGF, средним артериальным давлением и допплерометрией маточных артерий. В крупном рандомизированном исследовании ASPRE назначение аспирина 150 мг на ночь с 11-14 недель до 36 недель женщинам с повышенным риском снизило частоту преждевременной (<37 нед) преэклампсии примерно на 60%. Это влияет на практику: во многих центрах именно комбинированный скрининг определяет, кому предложить профилактический аспирин. Медицинский журнал Новой Англии

Если говорить о наблюдении при низком PAPP-A, практики различаются. Ряд служб предлагает дополнительные УЗИ-скрининги роста во 2-3-м триместре при PAPP-A <0.4 MoM, чтобы своевременно выявлять FGR и назначать допплер-контроль/антеpartum-тесты по показаниям. Это не «лечение числа», а усиление бдительности к плацентарной недостаточности. Конкретные интервалы и триггеры для мониторинга определяются местным протоколом. rcog.org.uk

Для профилактики преэклампсии национальные рекомендации (USPSTF/ACOG) по-прежнему ориентируются на факторы риска из анамнеза (многоплодие, преэклампсия в прошлом, хроническая гипертензия, диабет, АФС и т. п.) и советуют аспирин 81 мг/сут с 12 недель при высоком риске; многие центры в Европе используют дозы 150 мг в рамках моделей FMF. Обсудите с вашим врачом: в разных странах тактика назначения аспирина основана на разных «входах» - по анамнезу или по комбинированному скринингу. uspreventiveservicestaskforce.org

Особые ситуации: двойни, ВРТ, курение, «исчезающий близнец», очень высокий PAPP-A

Двойни. В среднем PAPP-A у двоен выше, чем у одиночных беременностей (обычно <2.0-2.4 MoM против 1.0), и распределения отличаются. Это учитывают алгоритмы риска, иначе можно получить ложное завышение/занижение. При этом и у двоен низкий PAPP-A ассоциирован с повышенными шансами неблагоприятных исходов, но как самостоятельный предиктор он остаётся слабым - нужны комплексные модели и динамическое УЗИ. ЧВК

ВРТ. После ЭКО/ИКСИ PAPP-A в 1-м триместре часто ниже, чем при спонтанном зачатии. Это отражает биологические отличия плацентации и может смещать расчёт комбинированного риска, если не применены поправки. Современные калькуляторы MoM это учитывают; вывод практический: интерпретация результатов после ВРТ требует лабораторных поправок и опыта центра. ЧВК

Курение. Большинство работ показывает умеренное снижение PAPP-A у курящих беременных (эффект дозозависимый), что без поправок ухудшает характеристики скрининга. В корректно настроенных системах на курение делают поправку при переводе в MoM. Ещё одна причина настойчиво рекомендовать отказ от сигарет - они ассоциированы с SGA и рядом акушерских осложнений сами по себе. obgyn.onlinelibrary.wiley.com

Необычно высокий PAPP-A. Это встречается реже и обычно не имеет самостоятельного клинического значения при низком риске по трисомиям; данные о связи «очень высоких» значений с исходами ограничены и противоречивы. В таких случаях ориентируются на общий скрининговый риск и стандартное акушерское наблюдение. ejog.org

Что делать пациентке с низким PAPP-A: пошаговая тактика

Во-первых, уточните, в каком контексте получено значение: это часть комбинированного скрининга, где уже рассчитан персональный риск трисомий? Если суммарный риск низкий и УЗИ нормально, сам по себе PAPP-A <0.4-0.5 MoM не означает диагноза и не требует инвазивной диагностики - только если по другим компонентам риск высок, обсуждают NIPT или инвазивный тест. АКОГ

Во-вторых, обсудите с врачом план наблюдения плаценты и роста: во многих протоколах при PAPP-A <0.4 MoM назначают дополнительные УЗИ-оценки роста и (по показаниям) допплер-контроль в 3-м триместре. Если в анамнезе есть факторы высокого риска преэклампсии, рассмотрите низкие дозы аспирина по национальным рекомендациям (в США - 81 мг с 12 недель; в ряде европейских программ - 150 мг при риске по комбинированной модели). apps.worcsacute.nhs.uk

В-третьих, уделите внимание модифицируемым факторам: отказ от курения, контроль массы тела и артериального давления, соблюдение интервалов наблюдения. При многоплодной беременности и после ВРТ интерпретация и план наблюдения индивидуализируются - здесь особенно полезны центры с опытом ведения таких беременностей. ЧВК

Наконец, помните: цель всей этой работы - раньше предупредить проблемы, а не «лечить число». Большинство беременностей с низким PAPP-A протекают благополучно при корректной стратификации риска и наблюдении по протоколу. В любом сомнительном сценарии решает совокупность данных: анамнез, давление, УЗИ, допплер, лаборатория. isuog.org

Быстрая таблица ориентиров