Аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами

Аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами - самая частая форма у взрослых и детей, хотя у последних, по некоторым данным, пароксизмальная холодовая гемоглобинурия встречается не менее часто, но реже диагностируется. У детей аутоиммунной гемолитической анемией с неполными тепловыми агглютининами чаще всего носит характер идиопатической, иммунодефицитные синдромы и СКВ - самые частые причины вторичной аутоиммунной гемолитической анемии. У взрослых эта форма аутоиммунной гемолитической анемии часто сопутствует другим аутоиммунным синдромам, ХЛЛ и лимфомам.

Антитела при аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами относят к классу IgG, они не способны связывать комплемент. Соответственно, эритроциты выводятся из кровотока посредством их связывания и эритрофагоцитоза в основном в селезёнке. По специфичности антитела часто направлены против детерминант, ассоциированных с комплексом Rh-антигенов.

Клиническая картина аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами складывается из анемического синдрома (бледности, слабости, сердцебиения) и гипербилирубинемии (желтухи, потемнения мочи, изредка - синдрома сгущения жёлчи: болей в правом подреберье, резкого увеличения печени и жёлчного пузыря, перерастянутых густой слоистой жёлчью). Реже отмечают боли в животе и пояснице, более характерные для внутрисосудистого гемолиза.

К лабораторным характеристикам аутоиммунной гемолитической анемии относят:

• снижение содержания гемоглобина и гематокрита;
• гипербилирубинемию;
• повышение содержания ретикулоцитов.

При дебюте гемолиза и при эпизодах его усиления типичен гиперлейкоцитоз нередко до 20-25х10⁹/л с левым сдвигом. При дебюте аутоиммунной гемолитической анемии иногда регистрируется ретикулоцитопения вследствие быстрого клиренса ретикулоцитов антителами и запаздывания гиперплазии и гиперпролиферации эритроидного ростка костного мозга в ответ на гемолиз. Количество тромбоцитов, как правило, нормальное или незначительно повышено. Снижение концентрации тромбоцитов ниже 100х10⁹/л приводит к необходимости исключать синдром Фишера-Эванса, при котором аутоиммунная гемолитическая анемия сочетается с ИТП. Синдром Фишера-Эванса значительно более устойчив к терапии, чем «простая» аутоиммунная гемолитическая анемия. При дебюте аутоиммунной гемолитической анемии содержание билирубина повышено как за счёт прямой, так и за счёт непрямой его фракции, в дальнейшем вследствие увеличения экспрессии белка MDR доминирует непрямой билирубин. Длительное повышение концентрации прямого билирубина характерно для массивного гемолиза и развития синдрома сгущения жёлчи. У маленьких детей вследствие резкого относительного преобладания массы функциональной печёночной паренхимы над массой циркулирующих эритроцитов концентрация билирубина может не повышаться даже при выраженном гемолизе.

Лечение

Агрессивность подхода к лечению аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами зависит от клинической переносимости анемии и темпов падения концентрации гемоглобина. Переносимость анемии в большей степени зависит от выраженности ретикулоцитоза, чем от показателей содержания Нb и Ht, поскольку ретикулоциты очень эффективно отдают кислород периферическим тканям вследствие высокого уровня 2,3-Дифосфоглицерата. При выраженном ретикулоцитозе (>10%) дети хорошо переносят даже очень низкие уровни гемоглобина - 35-45 г/л. Если аутоиммунная гемолитическая анемия развилась после инфекционного заболевания, уровень гемоглобина не ниже 55-60 г/л, ретикулоцитоз высок, клиническая переносимость анемии хорошая, и темпы падения гемоглобина не более 10 г/л в нед, то выжидательная тактика может быть оправданна. В таких случаях нередка спонтанная регрессия гемолиза в течение 2-6 мес. В остальных случаях необходимо медикаментозное лечение.

Медикаментозное лечение

Внутривенное введение иммуноглобулинов в дозах 3-5 г/кг (т.е. вдвое-втрое превышающих таковые при ИТП!) достаточно эффективно и применимо у маленьких детей с нетяжело протекающей постинфекционной, или «поствакцинальной», аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами. В остальных случаях основой лечения служат глюкокортикостероиды. Стартовая доза преднизолона составляет 2 мг/кг. Такую дозу применяют до нормализации уровня Нb, ретикулоцитоза и билирубина, но не менее месяца. Эффект начального лечения преднизолоном никогда не бывает моментальным: концентрация Нb начинает повышаться через 7-10 дней. В то же время при рецидивах гемолиза, когда гиперплазия эритроидного ростка костного мозга чрезвычайно выражена, подъём уровня Нb может начаться очень быстро. Нормализация ретикулоцитоза всегда запаздывает по отношению к нормализации концентрации Нb. Если содержание Нb достигает нормальных величин, но ретикулоцитоз остаётся выраженным и проба Кумбса положительна, то говорят о компенсированном гемолизе. Полным ответом считают нормализацию уровня гемоглобина и ретикулоцитов. Полной гематологической ремиссией считают нормализацию уровня Нb и ретикулоцитов при отрицательной пробе Кумбса. После нормализации содержания гемоглобина и ретикулоцитов, сохраняющейся в течение по крайней мере 2 нед, можно приступать к снижению дозы преднизолона. Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами относят к стероидзависимым синдромам, имеющим с тенденцию к рецидивам начиная с определённой дозы препарата. Для преднизолона минимальная пороговая доза обычно составляет 10-20 мг в сут. Соответственно, до 25-30 мг в сут дозу можно снижать достаточно быстро: по 5-10 мг в нед под контролем степени ретикулоцитоза и концентрации эритроцитов. После этого дозу снижают на 1,25-2,50 мг в нед в зависимости от массы тела ребёнка. Проба Кумбса часто остаётся положительной, несмотря на стойкий полный гематологический ответ, что не считают препятствием к снижению дозы и полной отмене преднизолона, однако больные с сохраняющейся положительной пробой Кумбса склонны к рецидивам гемолиза.

Если в течение 2-2,5 мес лечения преднизолоном в дозе 2 мг/кг не достигнуто полной нормализации уровня гемоглобина и ретикулоцитов или если ремиссия заболевания зависит от недопустимо высоких доз преднизолона, необходимо рассмотреть вопрос об альтернативном лечении. Весьма эффективный медикаментозный подход к лечению рефрактерных или стероидзависимых больных - лечение циклофосфамидом. Внутривенное введение 400 мг/м² циклофосфамида с соответствующей дозой мес на раз в 2-3 нед часто приводит к удивительно быстрому купированию гемолиза и нормализации уровня гемоглобина. Обычный курс лечения состоит из 3, максимум 4 введений и не вызывает ранних осложнений в виде нейтропении и геморрагического цистита. В то же время риск позднего канцерогенного действия циклофосфамида делает решение о его применении непростым, особенно для детей. Среди других иммуносупрессантов при аутоиммунной гемолитической анемии с наибольшим успехом применяют азатиоприн.

Плазмаферез и иммуноадсорбция на колонках со стафилококковым протеином А могут оказать выраженный временный эффект, однако их необходимо сопровождать агрессивной иммуносупрессивной терапией, поскольку эти методы чреваты синдромом рикошета.

Спленэктомию, прежде прочно занимавшую место во второй линии терапии аутоиммунной гемолитической анемии у детей, по вышеупомянутым причинам сегодня применяют реже. Тем не менее зачастую удаление селезёнки - единственный метод, способный «обуздать» тяжёлый гемолиз. Вопрос об удалении селезёнки решают для каждого больного индивидуально. При выборе решения принимают во внимание:

• возраст больного;
• тяжесть гемолиза;
• доступность, стоимость и побочные явления медикаментозного лечения, необходимого для поддержания парциального или полного ответа.

Пароксизмальную холодовую гемоглобинурию (ПХГ) вызывают антитела класса IgG, связывающиеся с эритроцитами при низкой температуре и активирующие комплемент при температуре тела. Ранее ПХГ чаще всего ассоциировали с поздними стадиями врождённого сифилиса - формой, ныне почти не встречающейся. Сегодня наиболее частая - спорадическая, транзиторная форма ПХГ. У детей ПХГ чаще всего опосредована антителами анти-бета специфичности. Антитела при ПХГ реагируют с эритроцитами при охлаждении и вызывают острейший внутрисосудистый гемолиз с острой гемоглобинурией и поражением почек вплоть до острой почечной недостаточности (ОПН). В клинической картине доминируют боли в животе, лихорадка, бледность с отхождением мочи цвета «вишнёвого сиропа» (по словам мам) и «розового портвейна» (по словам отцов). В моче, постоявшей на воздухе, образуются чёрные хлопья. Нередко развивается тромбоцитопения потребления, поэтому поначалу ПХГ иногда нелегко дифференцировать с гемолитико-уремическим синдромом. ПХГ - самоограниченный синдром, самостоятельно разрешающийся в течение нескольких недель/месяцев. Поскольку аутоантитела класса IgM секретируются В-лимфоцитами, не контролируемыми Т-лимфоцитами, при лечении ПХГ ГК неэффективны. Обычно для лечения ПХГ достаточно не допускать охлаждения ребёнка и проводить грамотную инфузионную терапию во время гемолитического криза. Переливаемую эритроцитарную массу необходимо подогреть до 37 °С.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]