Дефицит внимания с гиперактивностью - Лечение

Немедикаментозное лечение дефицита внимания с гиперактивностью

На выбор лечения влияют тяжесть симптомов, мнение родителей, воспитателей, школьных работников и самих детей. Он также зависит от того, насколько окружающая среда способна смягчать проявления заболевания, а также от эффективности предшествующего лечения. В настоящее время предпочтение отдается комплексному («мультимодальному») подходу, объединяющему медикаментозную терапию и методы психосоциальной коррекции. Медикаментозное и психосоциальное воздействие взаимно дополняют друг друга. Например, психосоциальная коррекция может улучшать состояние больного в тот период, когда эффект медикаментозной терапии снижается.

Разработаны различные немедикаментозные методы, в том числе предусматривающие коррекцию поведения и применяющиеся в домашних или школьных условиях. Созданы методики, предназначенные для тренинга родителей и обучающие их, например, как реагировать в непредвиденных ситуациях. Большое значение могут иметь ведение ежедневного дневника, отражающего поведение в школе и дома, а также специальная символическая система оценки поведения. По данным Cantwell (1996), тренинг родителей укрепляет их уверенность в себе, помогает ослабить проявления деструктивного поведения в домашних условиях, уменьшает напряженность в семье. Cantwell также упоминает о таких методиках, как психологическое консультирование родителей, коррекция атмосферы в школе, групповая терапия, направленная на выработку социальных навыков, индивидуальное консультирование или психотерапия, направленные на повышение самооценки, уменьшение депрессии, тревоги, усиление контроля над импульсами, совершенствование социальных навыков. Важной составляющей благоприятной школьной атмосферы является хорошо оборудованная классная комната.

Психофармакология дефицита внимания с гиперактивностью

Ребенок с дефицитом внимания с гиперактивностью должен сидеть в непосредственной близости к учителю, чтобы меньше отвлекаться и в большей степени концентрироваться на выполнении заданий. Поведение детей с дефицитом внимания с гиперактивностью улучшается в ситуации, когда оно четко регламентируется известными им правилами. Поощрения, замечания, перерывы в занятиях должны использоваться как в школе, так и в домашних условиях. Посещение школы имеет очень важное значение, однако оно может принимать различные формы: обучение в обычном классе, иногда дополненное индивидуальными занятиями, обучение по специальным программам, в специализированном классе или специализированной школе. Клиницисты играют важную роль в принятии решения относительно условий обучения ребенка и потребности в специальных программах.

Разработан ряд летних программ, задача которых заключается не в том, чтобы «подтянуть» детей по каким-то предметам, а в коррекции их поведения и совершенствовании их навыков общения. В США существуют группы поддержки для пациентов с дефицитом внимания с гиперактивностью и членов их семей. Положительное влияние на больных могут оказывать их старшие братья и сестры. Выпускается популярная литература для родителей, учителей и самих детей, которая содержит сведения о дефиците внимания с гиперактивностью, изложенные доступным языком. Оценка и коррекция психопатологических черт родителей, дисгармоничных семейных отношений усиливают действенность лечения.

Психостимуляторы в лечении дефицита внимания с гиперактивностью

Психостимуляторы - основной класс препаратов, применяемых при дефиците внимания с гиперактивностью. Из числа психостимуляторов наиболее широко используются метилфенидат (риталин), декстрамфетамин (декседрин) ипемолин (цилерт). Помимо декстрамфетамина выпускается смешанная амфетаминовая соль под назаванием аддерал, она содержит комбинацию рацемического амфетамина и декстрамфетамина. Популярность метил-фенидата и декстрамфетамина объясняется их быстрым драматическим эффектом и низкой стоимостью. Это относительно безопасные препараты, имеющие широкое терапевтическое окно. Они оказывают положительное действие главным образом на беспокойство, гиперактивность, импульсивность, деструктивное и агрессивное поведение.

Психостимуляторы ослабляют избыточную активность в ситуации организованной деятельности, например, на занятиях в школе; они уменьшают негативизм и агрессивность, повышая управляемость, академическую успеваемость и продуктивность. Вне рамок организованной деятельности их эффект менее постоянен. Препараты улучшают взаимоотношения детей с родителями, братьями и сестрами, сверстниками, учителями, а также внутрисемейные отношения в целом. Благодаря препаратам становится возможным более продуктивное участие ребенка в некоторых формах активного досуга, например, в спортивных соревнованиях или играх.

Коморбидность

У детей с дефицитом внимания с гиперактивностью с высокой частотой выявляются коморбидные состояния, что ставит под сомнение правомерность выделения дефицита внимания с гиперактивностью в отдельную нозологическую форму. В частности британские врачи более строго подходят к диагностике дефицита внимания с гиперактивностью, даже если используют те же самые диагностические критерии. Более того, многие британские психиатры сомневаются в том, что данное состояние можно рассматривать как самостоятельную нозологическую единицу. Коморбидные состояния могут оказывать существенное влияние на эффективность терапии. Например, при наличии коморбидного тревожного расстройства психостимуляторы оказываются менее эффективными и чаще вызывают побочные эффекты. Хотя в целом психостимуляторы, вероятно, более эффективны, чем методы поведенческой терапии, и, по-видимому, не уступают по эффективности комбинации психостимуляторов с поведенческой терапией, эти результаты в значительной степени зависят от коморбидных состояний.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Выбор препарата

Метилфенидат обычно считается препаратом первого выбора при дефиците внимания с гиперактивностью, однако декстрамфетамин не менее эффективен и оказывает столь же благоприятное действие на гиперактивность, нарушение внимания, импульсивность. Хотя оба препарата, по-видимому, одинаково эффективны, присутствует фактор индивидуальной чувствительности: примерно четверть больных реагирует только на один или только на другой препарат, но не на оба. Тем не менее метилфенидат представляется несколько более предпочтительным, поскольку в большей степени уменьшает двигательную активность. В целом, психостимуляторы гораздо более эффективны, чем плацебо, которое вызывает улучшение лишь у 18% детей с дефицитом внимания с гиперактивностью. Эффективность психостимуляторов у детей дошкольного возраста и взрослых более вариабельна.

Пемолин, вероятно, менее эффективен, чем два вышеописанных психостимулятора. До последнего времени он считался препаратом третьего ряда и назначался при неэффективности метилфенидата и декстрамфетамина. Однако после недавних сообщений о случаях тяжелого токсического поражения печени с развитием печеночной недостаточности его стали применять значительно реже. Одним из претендентов на роль препарата третьего ряда является бупропион (веллбутрин), который, несмотря на известный риск снижения порога возникновения эпилептических припадков, оказывает положительное действие при дефиците внимания с гиперактивностью.

Следующей альтернативой являются трициклические антидепрессанты, в первую очередь те из них, которые в меньшей степени вызывают кардиальные побочные эффекты (нортриптиллин или имипрамин) или агонисты альфа-адренорецепторов. Последние могут быть препаратом выбора у детей, имеющих тики либо указание на тики или синдром Туретга в семейном анамнезе. В настоящее время применяют два агониста альфа-адренорецепторов - клонидин (выпускается в форме таблеток и в виде кожного пластыря) и гуанфацин (выпускается только в таблетированной форме). Гуанфацин в меньшей степени вызывает седативный эффект, чем клонидин. Вслед за этим может быть рассмотрен вопрос о назначении нормотимических средств - вальпроевой кислоты, солей лития, карбамазепина. Они особенно показаны при наличии коморбидных аффективных расстройств или указаний на подобные состояния в семейном анамнезе. В отсутствие кардиальной патологии (по данным анамнеза и ЭКГ) возможно применение дезипрамина. Однако назначать его следует с осторожностью, поскольку имеются сообщения о четырех случаях внезапной смерти, связанных с его применением. Причем в трех случаях он был назначен по поводу дефицита внимания с гиперактивностью. Необходимо заметить, что полезность специальных диет и витаминов не доказана, более того, иногда они способны принести вред.

[10], [11], [12]

Механизм действия психостимуляторов

Психостимуляторы - симпатомиметические амины, не относящиеся к катехоламинам. Они действуют как непрямые аминергические агонисты и повышают уровень дофамина и норадреналина в синаптической щели путем блокады пресинаптического обратного захвата. Декстрамфетамин (декстрин) способствует высвобождению цитоплазменного дофамина и блокирует обратный захват дофамина, норадреналина и серотонина. Метилфенидат (риталин) по строению и фармакологическим свойствам подобен амфетамину, но механизм его действия несколько иной. Метилфенидат не способствует высвобождению дофамина и в большей степени блокирует обратный захват дофамина, чем норадреналина. Психостимуляторы хорошо всасываются в кишечнике и легко проникают через гематоэнцефалический барьер. Одновременный прием пищи улучшает их всасывание. У детей концентрация в плазме достигает пика через 2-3 ч, период полуэлиминации составляет 4-6 ч, хотя имеются значительные индивидуальные вариации. Субъективно максимальный клинический эффект наступает через 1-3 ч после приема препарата - то есть раньше, чем концентрация в плазме достигнет пика. При приеме метилфенидата концентрация в плазме достигает пика через 1-2 ч (быстрее, чем в случае декстрамфетамина), клинический эффект проявляется через 30 мин, а период полуэлиминации составляет 2,5 ч. Несколько исследований подтвердили, что эффект обычно наступает уже в фазе абсорбции. Пемолин, структурно отличающийся от других психостимуляторов, также блокирует обратный захват дофамина, хотя оказывает минимальный симпа-томиметический эффект. У детей он начинает действовать столь же быстро, как и другие психостимуляторы, его концентрация в плазме достигает пика через 2-4 ч, а период полуэлиминации составляет 12 ч, что позволяет принимать его один раз вдень.

Декстрамфетамин и метилфенидат улучшают выполнение нейропсихологических тестов на внимание, активность, время реакции, кратковременную память, визуальное и вербальное восприятие. Это может объясняться улучшением состояния регулирующих функций и увеличением соотношения «сигнал-шум»; благодаря этому дети лучше концентрируют внимание и меньше отвлекаются на посторонние стимулы. Подобный эффект характерен не только для пациентов с дефицитом внимания с гиперактивностью, у здоровых детей и взрослых психостимуляторы вызывают аналогичные изменения когнитивных и поведенческих функций. Несмотря на явное улучшение нейропсихологических показателей, на фоне длительного применения психостимуляторов не отмечается существенного роста общей академической успеваемости или значительных успехов в других областях. Кроме того, не удалось показать, что психостимуляторы улучшают социальную адаптацию в долгосрочной перспективе, способствуя последующему жизненному успеху, например, обретению более престижной профессии.

Показано, что имеет место расхождение кривых "доза-эффект" в отношении различных показателей - улучшение по одному из показателей (например, отражающему гиперактивность) может сопровождаться ухудшением по другому (например, отражающему внимание). Этот феномен известен как эффект Спраге. Он может объясняться тем, что дозы, обеспечивающие максимальный поведенческий эффект, могут ограничивать когнитивные возможности, уменьшая гибкость когнитивных процессов. В этих случаях доза психостимулятора должна быть снижена. Отрицательное влияние на когнитивные функции особенно неблагоприятно у детей с задержкой развития, уже имеющих тенденцию к застреванию и персеверациям.

Физиологические и психофизиологические эффекты психостимуляторов

Психостимуляторы оказывают возбуждающее действие на дыхательный центр в продолговатом мозге, но не оказывают сколько-нибудь значимого влияния на частоту дыхания. Они также стимулируют ретикулярную активирующую систему, что иногда приводит к инсомнии, но, вместе с тем, может отчасти объяснить их положительное влияние на внимание и способность выполнять тесты. За счет прямого действия на сердечно-сосудистую систему возможно легкое увеличение систолического и диастолического давления, которое, однако, редко бывает клинически значимым. Психостимуляторы расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, вызывают сокращение сфинктера мочевого пузыря, иногда - непредвиденные желудочно-кишечные расстройства. Сообщалось о способности дектрамфетамина подавлять ночную секрецию пролактина.

Побочные эффекты психостимуляторов

К наиболее частым краткосрочным побочным эффектам психостимуляторов относятся: инсомния, анорексия и снижение массы тела. Подавление аппетита, вероятно, объясняется влиянием на латеральные отделы гипоталамуса, которые опосредуют чувство насыщения. Иногда это приводит к рикошетному усилению чувства голода в вечернее время.

Хотя считается, что замедление роста при приеме психостимуляторов имеет временный характер, имеются сообщения о статистически значимом замедлении роста и прибавке веса при длительном лечении декстрамфетамином и метилфенидатом. Это обстоятельство особенно важно учитывать в тех случаях, когда больному может быть трудно примириться с возможным ограничением роста. Поскольку декстра-мфетамин имеет более длительный период полуэлиминации и способен угнетать секрецию пролактина, его влияние на рост и вес может быть более значительным. Реже встречаются такие побочные эффекты, как головокружение, головная боль, тошнота, боль в животе, потливость - обычно они кратковременны и редко требуют отмены препарата. Боль в желудке, тошноту, снижение аппетита можно скорриги-ровать снижением дозы, приемом препарата во время еды, переходом на препарат с замедленным высвобождением или назначением антацидов. Как правило, побочные эффекты редко возникают, если доза метилфенидата не превышает 1 мг/кг, а доза декстрамфетамина - 0,5 мг/кг.

Особая проблема, связанная с применением психостимуляторов, заключается в их способности провоцировать, «демаскировать» тики и синдром Туретта или вызывать их обострение. Хотя описаны случаи, когда психостимуляторы уменьшали не только проявления ДВГ, но и тики. Другие нежелательные эффекты психостимуляторов - дисфория, «притупление» аффекта, раздражительность, особенно часто возникающие у детей с задержкой развития. Важной проблемой является возможность рикошетного усиления поведенческих симптомов на фоне прекращения действия очередной дозы или отмены препарата. В этих случаях симптоматика может становиться более выраженной, чем была до лечения. Через 5-15 ч после приема последней дозы развиваются речевое возбуждение, раздражительность, непослушание, инсомния, которые могут сохраняться полчаса и более. Рикошетное усиление поведенческих нарушений особенно часто наблюдается у детей дошкольного возраста. Это проявление можно ослабить, если назначить препарат с замедленным высвобождением или добавить в дневное время небольшую дозу метилфенидата.

К редким побочным эффектам психостимуляторов относятся: лейкоцитоз, токсический психозе тактильными и зрительными галлюцинациями, мании, паранойя, хореоатетоз (при применении пемолина), нарушения сердечного ритма (особенно редко при приеме пемолина), гиперчувствительность, стенокардия. Предполагают, что метилфенидат может снижать порог возникновения эпилептических припадков, тогда какдекстрамфетамин оказывает противоположное действие. Однако при приеме в терапевтических дозах психостимуляторы не оказывают значимого влияния на эпилептическую активность, особенно если эпилептические припадки у больного хорошо контролируются антиконвульсантами.

Но главное беспокойство вызывает опасность возникновения зависимости от психостимуляторов. Хотя эйфория, возникающая у здоровых взрослых, употребляющих психостимуляторы, у здоровых или гиперактивных детей в предпубертатном возрасте, по-видимому, не возникает. Хотя риск развития зависимости действительно существует, реализуется он преимущественно у взрослых, имеющих склонность к развитию наркомании и антисоциальное расстройство личности, причем они, как правило, вводят метилфенидат и декстрамфетамин внутривенно. Тем не менее в последнее время появились сообщения о том, что зависимость от психостимуляторов все-таки может развиваться у детей и подростков. В результате метилфенидат и дестрамфета-мин были отнесену ко II классу DEA - то есть к препаратам, требующим строгой рецептурной учетности В то же время пемолин относится к IV классу препаратов, не требующих строгой учетности. Озабоченность общественности вызвали случаи, когда психостимуляторы применялись не строго по показаниям - в частности, их назначали детям только потому, что они плохо вели себя в школе. Это привело к появлению общественного скепсиса в отношении психостимуляторов.

Противопоказания к применению психостимуляторов

Противопоказания к назначению психостимуляторов немногочисленны и включают психотические расстройства, а также тики и синдром Туретта (относительное противопоказание). Следует разграничивать синдром Туретта и легкие транзиторные тики, часто встречающиеся у детей. Как показали последние исследования, у большинства детей тики исчезают, несмотря на продолжение терапии психостимуляторами. Если этого не присходит, то для коррекции тиков назначают дополнительное средство: клонидин, гуанфацин, галоперидол или пимозид. Другими противопоказаниями являются соматические заболевания, препятствующие приему симпатомиметиков, или наличие злоупотребления психоактивными веществами у членов семьи ребенка с дефицитом внимания с гиперактивностью или у взрослого, лечащегося по поводу дефицита внимания с гиперактивностью. В последнем случае могут быть использованы пемолин (в меньшей степени вызывающий эйфорогенный эффект, чем другие психостимуляторы), бупропион или трициклический антидепрессант. Пограничное расстройство личности - еще одно относительное противопоказание к назначению психостимуляторов, поскольку они могут усиливать аффективную лабильность.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Оценка эффективности лечения дефицита внимания с гиперактивностью

При проведении медикаментозной терапии можно выделить несколько фаз: фаза подготовки, фаза титрования дозы, фаза поддерживающей терапии. В фазе подготовки необходимо измерить рост, вес, артериальное давление, частоту сердечных сокращений, сделать клинический анализ крови. Для количественной оценки основной и сопутствующей симптоматики широко используют рейтинговые шкалы Коннорса для учителей и родителей (Connors Teachers Rating Scale - CTRS, Connors Parents Rating Scale - CPRS). Для создания шкалы гиперактивности может быть использована Стандартизированная методика оценки CTRS.

Критерием удовлетворительного эффекта лечения считается 25% снижение показателя общей учительской оценки гиперактивности по Опроснику Коннорса для учителей (Connors Teacher Questionnaire - CTQ). Также эффект можно оценить с помощью компьютеризированного теста на длительное внимание (Continuous Performance Test - СРТ), позволяющего оценить импульсивность (по числу лишних реакций, или импульсивных ошибок) или невнимательность (по числу пропущенных реакций, или инертных ошибок). Для оценки эффекта лечения широко используется и Сокращенная рейтинговая шкала (Abbreviated Rating Scale-ARS), которую могут заполнять родители или учителя. Шкала включает 10 пунктов; она проста и не требует больших затрат времени, но достаточно надежна. Максимальная оценка по шкале составляет 30 баллов.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26],

Лабораторное исследование

Риск гепатита и печеночной недостаточности при применении пемолина требует исследования печеночных функций перед началом терапии, а затем регулярно каждые 6 месяцев. Что касается других психостимуляторов, то перед их назначением иногда проводят клинический анализ крови и ее биохимическое исследование, но если отклонений не обнаружено, то обычно нет необходимости повторять эти исследования в фазе титрования дозы и поддерживающей терапии.

Подбор дозы

Больным, никогда не принимавшим психостимуляторы, назначают метилфенидат или декстрамфетамин, поскольку у нелеченых больных они редко оказываются неэффективными. Разработаны несколько вариантов подбора дозы этих препаратов.

Первый - метод ступенчатого титрования. У детей дошкольного возраста лечение метилфенидатом начинают с дозы 2,5-5 мг (которую больной должен принять в 7.30 или в 8.00 утра после завтрака). В зависимости от длительности и выраженности эффекта дозу последовательно увеличивают на 2,5-5 мг, пока не будет достигнугжелаемый эффект. При необходимости вводят второй прием препарата - обычно за 30 минут до начала уменьшения эффекта утренней дозы. Благодаря второму приему эффект становится более длительным и снижается вероятность рикошетного усиления симптомов. Вторую дозу начинают титровать с величины, соответствующей половине максимального значения утренней дозы. Повышение дозы проводят с интервалами в 3-7 дней до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект или не проявится побочное действие. В целом, доза может быть увеличена максимум до 10-15 мг 2 раза вдень. Иногда вводяттретий прием препарата (2,5-10 мг) - за 30 минут до окончания действия предыдущей дневной дозы или перед началом выполнения домашних заданий. У детей школьного возраста лечение начинают с дозы 5 мг.

Второй вариант предполагает определение дозы в соответствии с весом больного из расчета 0,3-1,2 мг/кг (предпочтительнее 0,3-0,6 мг/кг). Максимальная суточная доза - 60 мг.

Согласно третьему варианту, лечение начинают с эмпирической стартовой дозы, в случае применения декстрамфетамина и метилфенидата - 5 мг 2 раза в день (у детей старше 6 лет), при применении пемолина - 18,75 мг (в последующем его дозу еженедельно увеличивают на 18,75 мг до достижения клинического эффекта, максимально - до 75 мг/сут). Максимальная доза метилфенидата, согласно рекомендациям производителя, составляет 112,5 мг/сут. Пемолин, имеющий длительный период полуэлиминации, можно назначать один раз в сутки, что избавляет от необходимости принимать лекарство в школе. Таким образом, к ребенку в школе не «приклеивается» ярлык больного и не возникает конфликт со школьными работниками, которые иногда возражают против приема препарата. Больным, которые никогда не принимали психостимуляторы, может быть назначена половина обычной стартовой дозы. В последние годы все чаще используется новая смешанная соль амфетамина (аддерал) благодаря большей продолжительности действия. Ее назначают 1-2 раза в день в тех же дозах, что и декстрамфетамин. Если после двух недель приема максимальной дозы декстрамфетамина или метилфенидата или пяти недель приема пемолина нет улучшения, то следует отменить препарат и повторно оценить состояние больного.

Поскольку психостимуляторы вызывают анорексию и дискомфорт в животе, их рекомендуют принимать во время еды или сразу после нее. К тому же в этом случае улучшается всасывание препарата. В зависимости от цели лечения могут быть назначены разные дозы. Например, для улучшения когнитивных функций предпочтительны низкие дозы, в то время как для нормализации поведения требуются более высокие дозы. По мере роста ребенка доза может увеличиваться соответственно увеличению веса, с наступлением пубертата дозу иногда снижают. Назначая препарат, больному и его родителям необходимо сообщить о возможных побочных эффектах и пользе, которую может принести препарат, а также о планах дальнейшей терапии на случай, если он окажется неэффективным. В карте больного нужно сделать соответствующую запись. Необходимо получить информированное согласие родителей, а также согласие самого больного, что также должно быть отражено в карте.

Нужно также предоставить детальную инструкцию, содержащую схему приема препарата, копия которой должна остаться в карте пациента. В карте должен быть отдельный лист, куда заносится информация о вновь назначенных препаратах, изменениях их дозы, отмене: это помогает отслеживать ход лечения (в том числе и страховым компаниям), а также планировать последующие мероприятия. В фазе поддерживающей терапии должен быть четко установлен график визитов к врачу, проведения обследований и лекарственных каникул. По возможности должна быть определена ориентировочная продолжительность лечения, чтобы развеять опасения родителей и воспитателей. Лечение удобно планировать с учетом графика учебного года, при этом возможные лекарственные каникулы лучше проводить в те периоды учебного года, которые наименее стрессогенны. Иногда после начального периода лечения доза может быть несколько снижена.

Во время регулярных визитов проводят осмотр больного, оценивают эффективность лечения, в частности, выясняют, как изменились успеваемость или взаимоотношения с окружающими, выявляют нежелательные эффекты. Одновременно проводят психологическое консультирование и образовательные беседы. Важно оценить, регулярно ли больной принимает препарат. Для этого родителей или воспитателей просят приносить использованные флаконы с препаратом и подсчитывают число оставшихся в них таблеток. Ежемесячно необходимо измерять вес, рост (результаты рекомендуется представлять графически на специальных картах роста), артериальное давление, частоту сердечных сокращений. Ежегодно рекомендуют проводить полное физикальное обследование, клинический анализ крови, исследование функции печени (при приеме пемолина это исследование проводят 2 раза в год).

Психостимуляторы можно отменить сразу, при этом каких-то осложнений обычно не возникает. Остается неясным, развивается ли толерантность к действию препаратов. Чаще наблюдается так называемая «псевдотолерантность», которая обусловлена самостоятельным прекращением приема препарата (Greenhill, 1995), хотя нельзя исключить, что в этих случаях имеет место истощение эффекта плацебо или низкая эффективность генериков. В фазе поддерживающей терапии важно поддерживать письменный или словесный контакт с учителем или директором школы - в дополнение к тому, что их обычно просят регулярно заполнять оценочные шкалы, такие как CTPS или ARS. Оценку по этим шкалам рекомендуют проводить не реже 1 раза в 4 месяца (чаще в период замены препарата, титрования дозы или усиления симптоматики). Метилфенидат разрешен для использования у детей не моложе 6 лет, однако многие врачи применяют его в качестве средства первого выбора и у дошкольников. Имеется ограниченный опыт применения метилфенидата у взрослых, доза в этом случае составляет примерно 1мг/кг или выше, но не более 60 мг/сут.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35]

Лекарственные каникулы

В прошлом лекарственные каникулы рекомендовали проводить для того, чтобы компенсировать возможное при приеме психостимуляторов замедление роста. В настоящее время стало очевидным, что обучение ребенка происходит не только в школе, но и вне школы, и что психостимуляторы способны улучшать взаимоотношения больных со сверстниками и родителями. В связи с этим лекарственные каникулы не рекомендуются как стандартная процедура, и решение об их проведении принимается индивидуально. Например, некоторые родители предпочитают не давать препарат детям в выходные дни, если они относительно управляемы. Во многом это решение продиктовано широко распространенным в обществе мнением об опасности психостимуляторов, особенно связанной с риском развития лекарственной зависимости. Тем не менее раз в год препарат может быть отменен - с тем, чтобы оценить потребность в дальнейшей терапии.

Лекарственные комбинации

С психостимуляторами, особенно с метилфенидатом, часто комбинировали клонидин. Эта комбинация особенно широко применялась при нарушениях сна, первично связанных с дефицитом внимания с гиперактивностью или вызванных психостимуляторами. Но в последние годы безопасность подобной комбинации поставлена под сомнение. Сообщалось о четырех случаях внезапной смерти детей, принимавших одновременно метилфенидат и клонидин. Тем не менее остается неясным, связан ли летальный исход с приемом того или иного препарата. С прагматической точки зрения следует воздерживаться от одновременного назначения этих препаратов, особенно у детей с патологией сердечно-сосудистой системы (иногда допускается лишь назначение клонидина на ночь для получения седативного эффекта). В открытом исследовании показана эффективность комбинации трициклических антидепрессантов и агониста адренорецепторов у детей и подростков с дефицитом внимания с гиперактивностью, сочетающимся с тиками. При тиках с успехом применяют и комбинацию метилфенидата с клоназепамом. Возможно также добавление к психостимулятору трициклического антидепрессанта. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, флуоксетин или сертралин) также комбинируют с психостимуляторами, особенно при наличии коморбидного аффективного расстройства. Однако подобная комбинация может усилить возбуждение.

Взаимодействие с другими препаратами

Совместное применение ингибиторов МАО и стимуляторов противопоказано из-за риска тяжелого гипертензионного криза, способного привести к летальному исходу. У больных с сопутствующей бронхиальной астмой назначаемый внутрь теофиллин может вызвать сердцебиение, головокружение, возбуждение, поэтому в данном случае предпочтение следует отдавать ингаляционным бронходилятаторам или стероидам. Декстрамфетамин блокирует действие пропранолола и замедляет всасывание фенитоина и фенобарбитала. Метилфенидат может повышать концентрацию в крови трициклических антидепрессантов, кумариновых антикоагулянтов и фенилбутазона.

Лекарственные формы психостимуляторов. Метилфенидат выпускается в обычной таблетированной форме (по 5 и10 мг) и в форме препарата с медленным высвобождением (таблетки по 20 мг). Обе формы эффективны, однако одна таблетка метилфенидата с медленным высвобождением, содержащая 20 мг, по-видимому, не эквивалента по эффективности двум стандартным таблеткам по 10 мг. Поэтому препарат с медленным высвобождением назначается относительно редко, несмотря на удобство применения. При его назначении суточную дозу обычно приходится повышать на 30-50%.

Декстрамфетамин выпускается в таблетках по 5 мг и в особой форме с медленным высвобождением («спансулы»), содержащей 5, 10 или 15 мг. При переходе со стандартного препарата декстрамфетамина на препарат с замедленным высвобождением нет необходимости увеличивать его дозу. Пемолин выпускается в таблетках по 18,75, 37,5 и 75 мг, а также в форме жевательных таблеток по 37,5 мг. Препарат смешанной соли амфетамина (аддерал) выпускается в таблетках по 10 и 20 мг. У детей в возрасте от 3 до 5 лет лечение этим препаратом рекомендуют начинать с дозы 2,5 мг один раз в день, у детей 6 лет и старше - 5 мг один или два раза в день.

Непсихостимулирующие средства, применяемые при дефиците внимания с гиперактивностью

Примерно у 25-30% больных с дефицитом внимания с гиперактивностью психостимуляторы оказываются недостаточно эффективными. У этих больных можно добиться успеха с помощью других средств, которые назначают в качестве монотерапии или добавляют к психостимуляторам для усиления их эффекта. В настоящее время нет достаточных данных для выделения отдельных вариантов дефицита внимания с гиперактивностью, имеющих различную этиологию и по-разному реагирующих на лечение психостимулирующими, непсихостимулирующими средствами или их комбинацией. К непсихостимулирующим средствам, используемым при дефиците внимания с гиперактивностью, относятся атипичный антидепрессант бупропион, агонисты адренорецепторов клонидин и гуанфацин, трициклические антидепрессанты (например, нортриптилин), нормотимические средства (например, вальпроевая кислота), а также нейролептики нового поколения (например, рисперидон).

По мнению специалистов Американской медицинской ассоциации, применение непсихостимулирующих средств по показаниям, не утвержденным официально, возможно в том случае, «если это применение основывается на рациональной научной теории, экспертной оценке или данных контролируемых клинических испытаний». И далее говорится, что, «как показывает опыт, официальное подтверждение показаний отстает от новых научных знаний и публикаций». Green (1995) считает, что «назначение непсихостимулирующих средств оправдано при неэффективности психостимуляторов или при наличии научно подтвержденных данных о предпочтительности непсихостимулирующего препарата».

Бупропион - антидепрессант, относящийся к классу аминокетонов. По некоторым данным, бупропион эффективен у детей и подростков с дефицитом внимания с гиперактивностью. В одном из исследований установлено, что он также улучшает когнитивные функции у этих больных. Показано, что бупропион особенно эффективен в тех случаях, когда дефицит внимания с гиперактивностью сопровождается выраженными проявлениями расстройства поведения. К относительно частым побочным эффектам бупропиона следует отнести аллергическую сыпь, отеки, возбуждение, сухость во рту, инсомнию, головную боль, тошноту, рвоту, запоры и тремор. Реже препарат вызывает гипоманиакальное состояние.

Но наиболее серьезный побочный эффект бупропиона - эпилептические припадки. Они возникают у 0,4% взрослых больных, принимающих препарат в дозе до 450 мг/сут. При увеличении дозы их вероятность возрастает. Риск припадков выше у больных с коморбидными расстройствами пищевого поведения. Для уменьшения вероятности развития припадков рекомендуют принимать суточную дозу в несколько приемов. Возможно, иго риск припадков выше и у детей с задержкой развития, однако это предположение не подтверждено данными исследований. Показано, что бупропион усиливает тики у детей с дефицитом внимания с гиперактивностью и синдромом Туретта и, следовательно, относительно противопоказан при этом состоянии. Бупропион назначают 2-3 раза в день. Начальная доза - 37,5-50 мг 2 раза в сутки, затем постепенно увеличивают на протяжении не менее 2 недель максимально до 250 мг/сут; у подростков - до 300-400 мг/сут.

Трициклические антидепрессанты

Накоплен большой опыт применения трициклических антидепрессантов (ТЦА) при дефиците внимания с гиперактивностью. По некоторым данным, эффективность дезипрамина при дефиците внимания с гиперактивностью достигает 70%. До недавнего времени антидепрессанты чаще всего рассматривались как препараты второго ряда для лечения дефицита внимания с гиперактивностью. Но в последние годы многие врачи стали реже назначать антидепрессанты - после серии сообщений о возможном кардиотоксическом эффекте препаратов (особенно частом в предпубертатном возрасте) и осложнениях, связанных с передозировкой. Многие ТЦА способны уменьшать гиперактивность, импульсивность и улучшать настроение у больных дефицитом внимания с гиперактивностью. При коморбидном тревожном расстройстве или депрессии эффективность ТЦА выше, чем у психостимуляторов. Однако влияние этих средств на концентрацию внимания и обучение менее изучено. К тому же они нередко вызывают выраженный седативный эффект.

Как правило, у ТЦА относительно длительный период полуэлиминации, что избавляет от необходимости принимать препарат в школе. Поведение после школы и в вечернее время на фоне лечения ТЦА улучшается обычно в большей степени, чем при применении психостимуляторов. Действие ТЦА при дефиците внимания с гиперактивностью, по-видимому, не связано с их антидепрессивным эффектом. В связи с этим оптимальная доза ТЦА при дефиците внимания с гиперактивностью оказывается ниже, а эффект наступает быстрее, чем при лечении депрессии. Показано, что у больного, резистентного к одному из ТЦА, может быть эффективен другой препарат этой группы.

Кардиотоксичность трициклических антидепрессантов

Фармакокинетика у детей имеет свои особенности. Из-за более низкого показателя соотношения жировой и мышечной ткани объем распределения у детей меньше, а жировые депо не столь эффективно защищают от передозировки, как у взрослых. Кроме того, метаболизм этих средств у детей происходит быстрее, чем у подростков и взрослых, что приводит к более значительным колебаниям их концентрации в крови. Поскольку ТЦА снижают порог развития эпилептических припадков, их с осторожностью следует использовать у больных эпилепсией.

У детей концентрация в плазме после приема одной и то же дозы ТЦА подвержена значительным индивидуальным вариациям. У 3-10% лиц в популяции обнаруживается генетически детерминированное снижение активности цитохрома Р450 2D6, поэтому они метаболизируют ТЦА медленнее, что создает условия для достижения токсической концентрации препарата даже в том случае, если его доза не превышает 5 мг/кг. Токсический эффект может проявляться дисфункцией сердечно-сосудистой и центральной нервной систем и может быть ошибочно принят за усиление симптомов заболевания. Поскольку, с одной стороны, нет четкой связи между дозой ТЦА и его концентрацией в сыворотке, а, с другой стороны, вероятность появления потенциально опасных нежелательных явлений зависит именно от сывороточной концентрации, контроль за содержанием в крови самого препарата и его метаболитов при лечении дефицита внимания с гиперактивностью считается обязательным. Чтобы свести к минимуму нежелательные эффекты, возникающие на пике сывороточной концентрации препарата, детям рекомендуют назначать ТЦА 2-3 раза вдень (если суточная доза превышает 1 мг/кг). По этой же причине нежелательно назначение препаратов длительного действия, например, капсул имипрамина памоата.

Токсические эффекты ТЦА могут проявиться в любом возрасте, но они особенно опасны у детей и подростков. Особое беспокойство вызывает возможность замедления сердечной проводимости, которое выражается в увеличении интервалов PR hQRS на ЭКГ, развитии тахикардии и других нарушений сердечного ритма, атриовентрикулярной блокады. Сообщалось по меньшей мере о 5 случаях внезапной смерти у детей до 12 лет, принимавших дезипрамин. Летальный исход предположительно был связан с «пируэтной» тахиаритмией (torsade de pointes). В трех случаях смерть наступила после физической нагрузки. Четверо умерших детей были в возрасте 9 лет и младше, а пять - в возрасте 12 лет. В связи с этим перед назначением препарата, в период титрования дозы и при приеме поддерживающей дозы рекомендуют проведение ЭКГ с измерением интервала QT. Официальные рекомедации по применению ТЦА при дефиците внимания с гиперактивностью требуют проведения ЭКГ перед началом лечения, при приеме дозы 3 мг/кг/сут, а также после достижения окончательной дозы, которая не должна превышать 5 мг/кг/сут. Рекомендуются следующие нормативы: интервал PR должен быть равен 210 мс, ширина интервала QRS не должна превышать исходную величину более чем на 30%, интервал QT должен быть короче 450 мс, частота сердечных сокращений не должна превышать 130 ударов в минуту, максимальное систолическое давление должно быть равно 130 мм рт. ст., а максимальное диастолическое давление - 85 мм рт. ст. После достижения стабильного уровня препарата в крови.

ЭКГ следует проводить раз в полгода. В одном из исследований показано, что у 10% детей и подростков с дефицитом внимания с гиперактивностью, принимающих дезипрамин, выявляется неполная блокада правой ножки пучка 1иса (которая считается вариантом нормы у детей до 10 лет), увеличение интервала QRS до 120 мс и больше, а у 18% больных отмечена синусовая тахикардия до 100 ударов в минуту и выше. Однако неизвестно, повышают ли эти изменения риск осложнений, вызываемых дезипрамином.

Суточный мониторинг ЭКГ показал, что у детей, длительное время принимающих дезипрамин, существенно выше частота одиночных и спаренных преждевременных сокращений предсердий и приступов наджелудочковой тахикардии. Кроме того, у них отмечены снижение частоты синусовых пауз и узловой ритм. Тем не менее уровень дезипрамина в крови коррелировал только со спаренными преждевременными сокращениями желудочков. Поскольку парасимпатическая импульсация, следующая к сердцу, с возрастом значительно снижается, а дезипрамин способен повышать соотношение активности симпатической и парасимпатической системы главным образом у молодых больных, снижение вариабельности сердечного ритма может быть связано с повышением риска серьезных аритмий.

В 1992 году Американская академия детской и подростковой психиатрии сообщила, что риск внезапной смерти у детей 5-14 лет, принимающих дезипрамин в терапевтических дозах, примерно соответствует аналогичному риску у детей того же возраста в общей популяции - 1,5-4,2 случаев на миллион населения в год. Таким образом, вопрос остается открытым. Некоторые специалисты предлагают строго ограничить применение дезипрамина, тогда как другие находят это излишним и полагают, что причинно-следственная связь между смертельными случаями и приемом дезипрамина осталась недоказанной. Green (1995) считает, что, поскольку число случаев внезапной смерти мало, их непосредственная причина неизвестна, а также в силу того, что нет специфических изменений сердечной деятельности, которые бы имели прогностическую ценность, необходимо контролировать ЭКГ, содержание в крови препарата и его метаболитов, следя за тем, чтобы они поддерживались в пределах рекомендуемых параметров, какой бы ТЦА прописан не был. Пока не будут получены более точные данные, рекомендуется следовать этим прагматическим рекомендациям и при лечении детей предпубертатного возраста отдавать предпочтение среди других ТЦА нортриптилину и имипрамину. Кроме того, указания в семейном анамнезе на заболевания сердца следует считать относительным противопоказанием к назначению ТЦА в целом.

[36], [37], [38], [39]

Трициклические антидепрессанты, наиболее часто применяемые при дефиците внимания с гиперактивностью

Учитывая описанный ранее риск кардиотоксичности, ТЦА в настоящее время реже применяют для лечения дефицита внимания с гиперактивностью. При этом преимущество многими врачами отдается нортриптилину. Wilens (1993), собравший сведения о 58 больных дефицитом внимания с гиперактивностью, резистентных к лечению, обнаружил, что нортриптилин в средней суточной дозе 73,6 мг оказывает умеренное положительное действие у 48% больных, независимо от наличия сопутствующих состояний. В большинстве случаев «выраженного улучшения» концентрация нортриптилина в крови колебалась от 50 до 150 нг/мл. Побочные эффекты у этих больных были легкими, и существенных изменений проводимости сердца выявлено не было. Отмечено, что нортриптилин может быть эффективным при сочетании дефицита внимания с гиперактивностью с синдромом Туретта или другим вариантом тиков.

Дезипрамин и имипрамин - наиболее хорошо изученные препараты, которые до недавнего времени чаще других ТЦА применялись для лечения дефицита внимания с гиперактивностью. В настоящее время дезипрамин по-прежнему широко используют. Показано, что в дозе менее 3 мг/кг/сут он достаточно эффективен, а вероятность кардиотоксического эффекта сведена к минимуму. Имипрамин - ТЦА, который, по-видимому, наиболее широко применяется у детей, поскольку его часто назначают при ночном энурезе. По данным ряда исследований, имипрамин эффективен как при дефиците внимания с гиперактивностью, так и при синдроме Туретта, но при этом отмечена высокая частота нежелательных эффектов и низкая переносимость. Амитриптилин в контролируемых испытаниях оказался эффективным у части детей, положительно влияя на гиперактивность и агрессивность как в домашних условиях, так и в школе, однако частые нежелательные эффекты, прежде всего седативный эффект, затрудняют прием препарата в требуемой дозе. У детей и подростков используют еще один ТЦА - кломипрамин. Его побочные эффекты - сонливость, сухость во рту, угнетение кроветворения, повышение риска эпилептических припадков.

Другие лекарственные средства, применяемые при дефиците внимания с гиперактивностью

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), к которым относятся флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам, в настоящее время назначаются чаще, чем ТЦА. поскольку они значительно более безопасны. Они оказывают минимальное влияние на сердечно-сосудистую систему и не столь опасны при передозировке.

Опыт применения этих средств, в целом, невелик, однако имеются сообщения о положительных результатах лечения флуоксетином детей и подростков, страдающих дефицитом внимания с гиперактивностью с коморбидными расстройствами или без них. Необходимы дополнительные исследования, чтобы сравнить эффективность СИОЗС с эффективностью ТЦА и бупропиона при дефиците внимания с гиперактивностью. При лечении СИОЗС возможны такие побочные эффекты, как беспокойство, гиперактивность, поведенческая активация, инсомния, импульсивность, суицидальные идеи.

Агонисты альфа 2 -адренорецепторов

Агонисты альфа2-адренорецепторов клонидин и гуанфацин нередко используются для лечения дефицита внимания с гиперактивностью. Их эффективность в качестве монотерапии пока недостаточно изучена, но в комбинации с психостимуляторами они, по имеющимся данным, уменьшают гиперактивность, возбуждение и могут быть полезны у детей с тиками.

Клонидин - гипотензивный препарат, действие которого обусловлено стимуляцией пресинаптических альфа2-адренорецепторов и торможением высвобождения норадреналина. У детей с дефицитом внимания с гиперактивностью клонидин улучшает переносимость фрустрации, ориентацию в заданиях, ослабляет гипервозбудимость. Особенно хороший эффект отмечается в тех случаях, когда симптомы появляются в раннем возрасте: наблюдаются такие проявления, как гипервозбудимость, гиперактивность, импульсивность, расторможенность, которые сопровождаются нарушением признанных норм поведения и негативизмом. В то же время клонидин мало влияет на нарушения внимания и не столь полезен при дефиците внимания с гиперактивностью без гиперактивности. Дозу клонидина рекомендуют повышать постепенно, начиная с 0,05 мг/сут и увеличивая ее на ту же величину каждые 3 дня до тех пор, пока она не достигнет 3-5 мкг/кг/сут. Суточную дозу клонидина назначают в 3-4 приема.

Клонидин выпускают и в форме пластырей для накожного применения. В одном из исследований показано, что при переходе с перорального введения на трансдермальное суточная доза клонидина должна быть увеличена на треть. Примерно у половины больных эффективность пластыря снижается после 5 дней его ношения. Это, вероятно, связано с более низким периодом полуэлиминации у детей (4-6 ч) и подростков (8-12 ч); у взрослых он составляет 12-16 ч. Существенное клиническое улучшение при применении клонидина наступает не ранее, чем через месяц. Клонидин у детей с дефицитом внимания с гиперактивностью может оставаться эффективным на протяжении 5 лет. При прекращении лечения клонидином его дозу следует снижать постепенно в течение 2-4 дней, чтобы избежать гипертонического криза и симптомов отмены - раздражительности, возбуждения, головной боли.

Наиболее частым побочным эффектом клонидина является сонливость. Обычно она возникает через 1 ч после приема препарата и сохраняется в течение 30-60 мин Как правило, после 3 недель лечения развивается толерантность к седативному эффекту. При применении указанных доз среднее артериальное давление снижается примерно на 10%. Примерно у 5% детей и подростков при приеме препарата возникают симптомы депрессии. Данное осложнение чаще встречается при наличии в семейном анамнезе случаев аффективных расстройств, поэтому у этой категории больных не рекомендуется назначать данный препарат. Дефицит внимания с гиперактивностью выявляют примерно у 50% больных с синдромом Туретта, причем у 20-50% из них прием психостимуляторов приводит к усилению тиков. В этой ситуации, а также во всех случаях, когда больные не переносят психостимуляторы из-за побочных эффектов, клонидин может быть препаратом выбора.

Hunt et al. (1990) сообщил об использовании комбинации клонидина и метилфенидата у детей с дефицитом внимания с гиперактивностью, сочетающимся с расстройством поведения и опозиционным вызывающим расстройством (ОВР), у которых отмечались нарушение общепризнанных норм поведения, негативизм, выраженная гипервозбудимость и отвлекаемость. Добавление клонидина позволяет снизить дозу метилфенидата. Это особенно полезно в тех случаях, когда метилфенидат вызывает выраженные побочные эффекты (например, рикошетную инсомнию, значительное замедление роста или снижение веса).

Гуанфацин также применяется в лечении детей и подростков с дефицитом внимания с гиперактивностью, особенно при его сочетании с тиками. Как и клонидин, гуанфацин стимулирует альфа2-адренорецепторы и вызывает гипотензивный эффект, но отличается от него более селективным действием. В отличие от клонидина, гуанфацин в большей степени действует не на пресинаптические, а на постсинаптические альфа2-адренорецепторы в префронтальной коре. В открытом исследовании у 10 больных с дефицитом внимания с гиперактивностью и синдромом Туретта эффективная доза гуанфацина колебалась от 0,75 до 3 мг/сут, при этом оптимальная суточная доза для большинства больных составила 1,5 мг. Хотя в целом по группе не отмечено значительного уменьшения симптомов дефицита внимания с гиперактивностью, у трех больных наблюдалось умеренное улучшение, а у 1 - значительное. Выраженность тиков в целом по группе достоверно снизилась. Наиболее частыми побочными эффектами были сонливость, головная боль, инсомния, головокружение, однако все они регрессировали в течение 3-4 дней. Гуанфацин может быть особенно полезен у детей и подростков, одновременно страдающих дефицитом внимания с гиперактивностью и хроническими тиками.

Нейролептики

Большинство исследований, сравнивавших эффективность нейролептиков и психостимуляторов в лечении дефицита внимания с гиперактивностью, были выполнены более 20 лет назад. Причем в основном в ходе этих исследований психостимуляторы оказывались более эффективными, чем нейролептики. Хотя нейролептики оказывают определенный эффект, большинство врачей воздерживаются от их применения из-за риска необратимой поздней дискинезии, нейролептического злокачественного синдрома, неблагоприятного влияния на когнитивные функции и обучаемость, обусловленного седативным эффектом. Но в настоящее время полагают, что нейролептики при дефиците внимания с гиперактивностью оказывают минимальное влияние на когнитивные функции, если их назначать в адекватных дозах. Более того, по некоторым данным, тиоридазин может быть эффективнее психостимуляторов при дефиците внимания с гиперактивностью у детей с задержкой развития.

Тем не менее риск поздней дискинезии сдерживает применение традиционных нейролептиков при дефиците внимания с гиперактивностью. Однако препараты нового поколения, такие как рисперидон, для которых характерен сравнительно низкий риск развития паркинсонизма и поздней дискинезии, могут применяться при тяжелых поведенческих проявлениях дефицита внимания с гиперактивностью. Новый атипичный нейролептик оланзапин может реже вызывать экстрапирамидные осложнения, чем рисперидон, однако его эффективность при дефиците внимания с гиперактивностью необходимо подтвердить в клинических испытаниях.

Ингибиторы моноаминооксидазы

Неселективные ингибиторы моноаминооксидазы фенелзин и транилципромин используют главным образом как антидепрессанты. Они могут вызывать серьезные побочные эффекты, особенно гипертонические кризы, требуют ограничения в диете тирамин-содержащих продуктов, а также делают невозможным применение большого числа лекарственных средств. В силу этого ни один из этих препаратов не рекомендуют использовать у детей и подростков, хотя имеются сообщения об эффективности транилципромина при дефиците внимания с гиперактивностью. Поскольку селегилин (депренил) селективно блокирует МАО-В, он более безопасен и вызывает гипертонические кризы только при применении в большой дозе. Препарат чаще всего используют при сочетании дефицита внимания с гиперактивностью и синдрома Туретта. Селегилин выпускается в таблетках по 5 мг. Его максимальная суточная доза - 15 мг. Препарат назначают в 2 приема (утром и днем).

Препараты других групп, применяемых при дефиците внимания с гиперактивностью

Нормотимические средства (литий, карбамазепин и вальпроевая кислота), по-видимому, не оказывают положительного влияния на основные симптомы дефицита внимания с гиперактивностью, но могут быть полезны при приступах неконтролируемого поведения или циклических аффективных расстройствах. При идиопатическом дефиците внимания с гиперактивностью, не сопровождающемся другими расстройствами, неэффективны также бензодиазепины и миансерин.

[40], [41], [42], [43], [44],