Диагностика моногенных нарушений

Моногенные дефекты (детерминированные одним геном) наблюдают чаще, чем хромосомные. Диагностика заболеваний обычно начинается с анализа клинических и биохимических данных, родословной пробанда (лица, у которого впервые выявлен дефект), типа наследования. Моногенные болезни могут иметь аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный типы наследования. В настоящее время идентифицировано более 4000 моногенных нарушений.

Аутосомно-доминантные нарушения. Доминантными называют наследственные заболевания, проявляющиеся в гетерозиготном состоянии, то есть при наличии только одного аномального гена (мутантный аллель). Для заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования характерны следующие особенности.

• У каждого поражённого болен один из родителей (за исключением мутаций, возникших de novo).
• У поражённого, состоящего в браке со здоровым супругом, в среднем половина детей больна, а вторая половина здорова.
• У здоровых детей поражённого собственные дети и внуки здоровы.
• Мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой.
• Заболевание проявляется в каждом поколении.

Аутосомно-рецессивные нарушения клинически проявляются только в гомозиготном состоянии, то есть при наличии мутации в обоих аллелях данного генетического локуса. Для заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования характерны следующие особенности.

• Рождение больного ребёнка у фенотипически здоровых родителей означает, что отец и мать гетерозиготны по патологическому гену [четверть их детей будут поражены (гомозиготы по патологическому гену), три четверти - здоровы (две четверти гетерозиготы, четверть гомозиготы по нормальному гену)].
• При вступлении в брак больного рецессивным заболеванием и человека с нормальным генотипом все их дети будут фенотипически здоровыми, но гетерозиготными по патологическому гену.
• При вступлении в брак больного и гетерозиготного носителя половина их детей будут больны, половина здоровыми, но гетерозиготными по патологическому гену.
• При вступлении в брак двух больных одним и тем же рецессивным заболеванием все их дети будут больны.
• Мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой.
• Гетерозиготные индивиды фенотипически нормальны, но являются носителями одной копии мутантного гена.

Х-сцепленные нарушения. Поскольку дефектные гены располагаются в хромосоме X, клинические проявления и тяжесть заболевания различны у мужчин и женщин. У женщин две хромосомы Х, поэтому они могут быть гетеро- или гомозиготными по мутантному гену, следовательно, вероятность развития заболевания у них зависит от его рецессивности/доминантности. У мужчин только одна хромосома Х, поэтому у них при унаследовании патологического гена заболевание развивается во всех случаях, независимо от рецессивности или доминантности дефектного гена.

Для Х-сцепленного доминантного наследования характерны следующие особенности.

• Поражённые мужчины передают заболевание всем своим дочерям, но не сыновьям.
• Гетерозиготные женщины передают болезнь половине своих детей независимо от их пола.
• Гомозиготные женщины передают болезнь всем своим детям.

Для Х-сцепленного рецессивного наследования характерны следующие особенности.

• Болеют почти исключительно мужчины.
• Мутация всегда передаётся через гетерозиготную мать, которая фено-типически здорова.
• Больной мужчина никогда не передаёт заболевание своим сыновьям.
• Все дочери больного мужчины будут гетерозиготными носительницами.
• Женщина-носительница передаёт заболевание половине своих сыновей, ни одна из её дочерей не будет больна, но половина из них окажутся носительницами.

Для диагностики моногенных наследственных заболеваний применяют методы прямой и непрямой ДНК-диагностики. Использование прямых методов диагностики возможно лишь для клонированных генов с известной нуклеотидной последовательностью полноразмерной кодовой ДНК. При использовании прямых методов (ДНК-зонды, ПЦР) объектом молекулярного анализа является сам ген, точнее мутация этого гена, идентификация которой и составляет основную задачу исследования. Использование такого подхода особенно эффективно при наличии точной информации о природе, частоте и локализации наиболее распространённых (доминирующих по частоте) мутаций соответствующих генов. Главное преимущество прямого метода - высокая, доходящая до 100% точность диагностики.

Тем не менее существует огромное количество моногенных наследственных болезней, для которых мутации не установлены либо не найдены мажорные (главные, наиболее частые) мутации в исследуемых популяциях. Кроме того, практически при всех моногенных заболеваниях, помимо мажорных мутаций, существуют многочисленные минорные (редкие) мутации. Наконец, всегда существует возможность присутствия у больного неизвестных мутаций, что не позволяет использовать прямые методы. В таких случаях используют непрямые (косвенные) методы молекулярной диагностики. Непрямой подход основан на выявлении сцепленных с геном полиморфных маркёров, с помощью которых проводят идентификацию хромосом, несущих мутантный ген в семьях высокого риска, то есть у родителей больного и его ближайших родственников.

Большинство наиболее распространённых моногенных дефектов проявляется нарушениями обмена веществ. Поэтому научной группой ВОЗ разработана и рекомендована к практическому применению следующая классификация моногенных наследственных заболеваний обмена веществ.

• Наследственные нарушения обмена аминокислот.
• Наследственные нарушения обмена углеводов.
• Наследственные нарушения обмена липидов.
• Наследственные нарушения обмена стероидов.
• Наследственные нарушения обмена пуринов и пиримидинов.
• Наследственные нарушения обмена соединительной ткани.
• Наследственные нарушения обмена гема и порфиринов.
• Наследственные нарушения обмена в эритроцитах.
• Наследственные нарушения обмена металлов.
• Наследственные нарушения обмена билирубина.
• Наследственные нарушения всасывания в пищеварительном тракте.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],