Диагностика синдромов, обусловленных аберрациями половых хромосом

Пол у человека определяется парой хромосом - Х и Y. В клетках женщин содержится две хромосомы X, в клетках мужчин - одна хромосома Х и одна Y. Хромосома Y - одна из самых маленьких в кариотипе, в ней обнаружены лишь несколько генов, не относящихся к регуляции пола. Хромосома X, напротив, одна из самых больших в группе С, содержит сотни генов, большинство из которых не имеет отношения к детерминации пола.

Благодаря тому, что одна из двух хромосом Х в каждой соматической клетке женщины генетически инактивируется на ранних эмбриональных стадиях развития (тельца Барра), женские и мужские организмы уравновешиваются по количеству функционирующих генов, сцепленных с полом, так как у мужчин одна хромосома Х и, соответственно, один набор генов хромосомы Х. У женщин, вне зависимости от числа хромосом Х в геноме, активной остаётся одна, а остальные инактивируются. Количество телец Барра всегда на одно меньше, чем количество хромосом Х.

Инактивация хромосомы Х имеет важное значение для клинической практики. Именно этот фактор определяет то, что аномалии по количеству хромосом Х клинически протекают относительно более доброкачественно, чем аномалии аутосом. У женщины с тремя хромосомами X умственное и физическое развитие могут быть нормальными, в отличие от больных с аберрациями аутосом (синдром Дауна, трисомии 13 и 18), проявляющихся очень тяжёлыми клиническими симптомами. Аналогичным образом отсутствие одной из аутосом летально, в то время как отсутствие одной из хромосом Х, хотя и сопровождается развитием специфического синдрома (Шерешевского-Тернера), может рассматриваться как относительно доброкачественное состояние.

Инактивацией хромосомы Х также можно объяснить гетерогенность клинической картины у гетерозигот по Х-сцепленным рецессивным болезням. У женщин, гетерозиготных по генам гемофилии или мышечной дистрофии, иногда обнаруживают соответственно склонность к кровотечениям или мышечную слабость. Согласно гипотезе Лайон, инактивация хромосомы Х - случайное событие, поэтому у каждой женщины в среднем инактивируется 50% материнских и 50% отцовских хромосом Х. Случайный процесс подчиняется нормальному распределению, поэтому в редких случаях могут инактивироваться практически все материнские или, наоборот, практически все отцовские хромосомы Х. Если случайно инактивируется нормальный аллель в большинстве клеток определённой ткани гетерозиготной женщины, то признак заболевания у неё будет таким же, как у гомозиготного мужчины.

Синдром Шерешевского-Тернера (гонадный дисгенез). В основе развития заболевания лежит нарушение расхождения половых хромосом, вследствие чего возникает полная или частичная моносомия по хромосоме Х. Типичные клинические проявления связывают с кариотипом 45, Х0. У многих новорождённых отмечают выраженный лимфатический отёк тыльной поверхности кистей и стоп, а также задней поверхности шеи, последнее почти патогномонично для синдрома Шерешевского-Тернера. Для девочек старшего возраста и взрослых характерны низкий рост, крыловидные складки шеи, бочкообразная грудная клетка, множественные невусы, коарктация аорты, аменорея, недоразвитие молочных желёз и наружных половых органов.

В ряде случаев выявляют мозаичный вариант синдрома Шерешевского-Тернера, то есть часть клеток организма содержат набор хромосом 45, Х0, другая часть - 46, ХХ, или 45, Х0/47, ХХХ. Фенотип в таких случаях варьирует от типичного для синдрома Шерешевского-Тернера до практически нормального, многие женщины фертильны. Кариотипирование позволяет диагностировать заболевание.

Иногда у больных с синдромом Шерешевского-Тернера при кариотипировании выявляют, что одна из хромосом Х имеет нормальную форму, а другая образует форму кольца. Такой вариант развивается вследствие утраты фрагментов короткого и длинного плеч.

У некоторых больных одна из хромосом Х нормальная, а вторая представлена изохромосомой по длинному плечу. Последняя образуется в результате потери коротких плеч с последующим формированием новой хромосомы, содержащей только длинные плечи.

В нескольких семьях у мальчиков были отмечены многие признаки синдрома Шерешевского-Тернера, однако кариотипы этих детей оказались нормальными, то есть 46, ХY. Фенотип синдрома Шерешевского-Тернера у мальчиков с нормальным кариотипом получил название синдрома Нунан. Для данного синдрома характерны некоторые фенотипические отличия от синдрома Шерешевского-Тернера: больные имеют более высокий рост, их половое развитие нормальное, они фертильны, чаще выявляется стеноз лёгочной артерии, чем коарктация аорты, умственная отсталость обычно не тяжёлая.

Всем больным с синдромом Шерешевского-Тернера необходимо проведение кариотипирования для исключения мозаицизма с наличием клеточной линии с хромосомой Y, то есть кариотипа 46, ХY/45, Х0. В таких случаях у части пациентов выявляют интерсексуальность. Из-за высокого риска развития гонадобластомы у таких пациентов им показано профилактическое удаление гонад в детском возрасте.

Синдром трисомии X (47, ХХХ). У женщин с этим синдромом при кариотипировании выявляют три хромосомы Х, а в клетках шеечного эпителия при исследовании полового хроматина можно обнаружить два тельца Барра. Для больных характерно небольшое снижение интеллекта, фертильность нередко сохранена (возможно рождение здоровых детей с нормальным кариотипом), в отдельных случаях выявляют нарушение речи.

В клинической практике у женщин наблюдают и более редкие аномалии хромосом Х: 48, ХХХХ и 49, ХХХХХ. Специфический фенотип у таких больных отсутствует, а риск умственной отсталости и врождённых пороков развития возрастает с увеличением количества хромосом Х.

Синдром Кляйнфелтера (47, ХХY) относится к довольно распространённым типам хромосомных аномалий (наблюдают у 1 из 700 новорождённых мальчиков). Для больных типичны высокий рост, евнуховидное телосложение, гинекомастия. Половое созревание наступает в обычное время. Большинство мужчин обладают нормальным интеллектом, но бесплодны (вероятно, все пациенты 47, ХХY стерильны).

Возможны варианты синдрома Кляйнфелтера с 3, 4 и даже 5 хромосомами Х (интеллект снижается по мере увеличения их количества). У некоторых пациентов кариотип 46, ХХ, в таких случаях имеет место перенос небольшой части хромосомы Y на одну из хромосом Х или аутосому. Транслокацию не всегда удаётся обнаружить при кариотипировании, диагноз подтверждают с помощью ДНК-зондов, специфичных к хромосоме Y. Мозаицизм по синдрому Кляйнфелтера наблюдают очень редко.

Синдром 47, ХYY. Клинические проявления синдрома незначительны, возможны нарушения речи. При кариотипировании у пациентов выявляют две хромосомы Y.

Х-сцепленная умственная отсталость (синдром ломкой хромосомы Х). Существует множество Х-сцепленных мутантных генов, вызывающих умственную отсталость без врождённых пороков развития (преимущественно у мужчин). У части таких пациентов при кариотипировании хромосома Х имеет структурную особенность: длинное плечо недалеко от конца резко суживается, а затем также резко расширяется, в результате конец длинного плеча соединён с остальной хромосомой тонким «стебельком». При приготовлении хромосомных препаратов этот «стебелёк» часто рвется, поэтому для его выявления необходимо использовать особый метод культивирования клеток.

Интерсексуальность. Интерсексуальность детерминирована генетически. При двойственности строения наружных половых органов необходимо провести кариотипирование. С помощью цитогенетического метода удаётся идентифицировать три основных причины интерсексуальности.

• Хромосомные аномалии.
• Маскулинизация 46, ХХ (женский псевдогермафродитизм).
• Недостаточная маскулинизация 46, ХY (мужской псевдогермафродитизм).

Аномалии половых хромосом включают различные формы мозаицизма (с участием или без участия хромосомы Y), синдромы гонадного дисгенеза (кариотип 46, ХХ и 46, ХY) и истинный гермафродизм (кариотип лимфоцитов часто 46, ХХ, а в клетках гонад мозаичный). Двойственность гениталий также возможна при трисомиях 13 и 18 и аномалиях других аутосом.

Наиболее частая причина женского псевдогермафродитизма - врождённая вирилизирующая форма гиперплазии коры надпочечников (адреногенитальный синдром). Адреногенитальный синдром - группа нарушений, обусловленных недостаточностью ферментов биосинтеза гормонов в коре надпочечников, наследуемых аутосомно-рецессивно. Причиной маскулинизации плода могут быть также экзогенные андрогены (например, при наличии у беременной опухоли, секретирующей андрогены).

Причиной мужского псевдогермафродитизма может быть недостаточность некоторых ферментов при врождённой гиперплазии коры надпочечников, что ведёт к образованию неактивных андрогенов, неспособных обеспечить мужской фенотип у плода мужского пола. Кроме того, существует группа синдромов резистентности к андрогенам, возникающих вследствие дефектов генов (чаще X-сцепленных), кодирующих рецепторы андрогенов (например, синдром тестикулярной феминизации).

[1], [2]