Фактор XIII (фибринстабилизирующий фактор)

Фактор XIII (FXIII) - это трансглутаминаза, активируемая тромбином и кальцием в финале коагуляционного каскада. В плазме он существует как тетрамер A2B2: каталитные субъединицы A (FXIII-A) и «транспортные/стабилизирующие» субъединицы B (FXIII-B). После активации FXIII-A отщепляет пептид, высвобождается из комплекса и начинает ковалентно «сшивать» фибриновые волокна. Такая поперечная сшивка превращает мягкий сгусток в механически крепкий и устойчивый к фибринолизу. [1]

Уникальная роль FXIII - сшивка α2-антиплазмина с фибрином, что резко снижает уязвимость сгустка к плазмину. Поэтому при дефиците FXIII типично задержанное кровотечение: первичный тромб образуется (ПТ, aPTT и ТВ нередко нормальны), но через часы/сутки он распадается, рана «подкровавливает», швы несостоятельны, хуже заживают. Помимо гемостаза FXIII участвует в заживлении тканей, ангиогенезе и иммунных процессах, что объясняет клинические маркёры вроде плохого заживления ран и рецидивирующих потерь беременности. [2]

Дефицит FXIII бывает наследственным (чаще мутации гена F13A1, реже F13B; аутосомно-рецессивный) и приобретённым (потребление/разведение, снижение синтеза при болезнях печени, аутоантитела к FXIII). Наследственный вариант - одна из самых редких коагулопатий (≈1:1-3 млн), но с высоким риском опасных кровотечений, в т. ч. внутричерепных и неонатальных кровотечений из пупочного остатка. Приобретённый дефицит встречается чаще, особенно у пожилых, при аутоиммунных болезнях, ДВС, больших операциях/травмах. [3]

Ключ к распознаванию FXIII-дефицита - помнить, что скрининговые коаг-тесты часто нормальны (ПТ/aPTT/ТВ/тромбоциты), а фенотип включает задержанное кровотечение, плохое заживление, глубокие гематомы, гемартрозы, у женщин - привычные выкидыши. Если коагулограмма «красивая», а пациент кровит «не вовремя», FXIII - одна из первых гипотез. [4]

Как тестируют фактор XIII: активность против антигенов, а что с «тестом растворимости»

Современный старт - количественная активность FXIII (хромогенные/аммиак-релиз тесты): это чувствительный метод, способный количественно измерять активность вплоть до ~5% и ниже. Если активность снижена, добавляют антиген FXIII-A и/или FXIII-B для разграничения количественного дефекта (тип I: ↓активность + ↓антиген) и качественного (тип II: ↓активность при нормальном антигене), а также для дифференциации дефицита A- и B-субъединиц. Такой алгоритм рекомендуют лабораторные справочники и обзоры. [5]

Классический «тест растворимости сгустка» в 5М мочевине/1% монохлоруксусной кислоте сейчас используется как качественный скрининг тяжёлого дефицита: он «видит» лишь очень низкие уровни (обычно <1%), поэтому при отрицательном результате мягкий/умеренный дефицит остаётся незамеченным. Плюс есть ложноположительные влияния (гепарин, выраженная гипо/дисфибриногенемия, гиперфибринолиз). Если качественный тест положительный, его обязательно подтверждают количественной активностью ± микс-пробой в рамках самого теста. [6]

Важно помнить и про ингибиторы FXIII (аутоантитела) при приобретённом дефиците: низкая активность по себе не отличит «истинный дефицит» от «дефицита из-за ингибитора». В таких случаях используют микс-подходы и специфические ингибиторные/иммуноанализы (для нейтрализующих и «связывающих» антител). При подозрении на аутоиммунный вариант ориентируются на клинику (спонтанные мышечно-подкожные кровотечения у пожилых, сопутствующая аутоиммунная патология) и динамику на иммуносупрессии. [7]

Преаналитика стандартна для коагулологии: цитратная плазма (9:1), быстрая доставка без гемолиза/липемии. Многие лаборатории держат референс ~70-140% для активности (зависит от набора/анализатора), а клинически значимые кровотечения при врождённом дефиците обычно начинаются ниже 1-3%. В любом случае ориентируйтесь на бланк вашей лаборатории и метод. [8]

Клиника: как проявляется дефицит и когда о нём думать

Для наследственного дефицита FXIII характерны: кровотечение из пупочного остатка и задержанное отпадение пуповины у новорождённых; спонтанные/малотравматичные внутричерепные кровоизлияния; глубокие гематомы, гемартрозы; несостоятельность швов, плохое заживление; у женщин - меноррагии и повторные потери беременности на ранних сроках. При этом «стандартная» коагулограмма может быть обманчиво нормальной. Тяжесть обычно коррелирует с остаточной активностью FXIII. [9]

Приобретённый дефицит чаще обусловлен потреблением/разведением (большие операции, ДВС, сепсис, воспалительные заболевания), снижением синтеза (печёночная недостаточность) или аутоантителами (редко, чаще у пожилых и при аутоиммунных болезнях). Иммунный вариант даёт тяжёлые мышечно-подкожные/ретроперитонеальные кровотечения; лечение включает замещение FXIII и таргетную иммуносупрессию/плазмообмен по показаниям. [10]

Отдельный клинический маркёр - «задержанное кровотечение» после операций/травм при нормальном ПТ/aPTT. Если к этому добавляются «плохие швы» и ссадины/раны долго «мокнут», шанс FXIII-дефицита растёт. У акушерских пациенток дефицит FXIII - одна из причин привычного невынашивания; у таких женщин профилактическая замещающая терапия FXIII может быть частью поддержания беременности в специализированных центрах. [11]

Наконец, FXIII участвует в иммунных/репаративных процессах: наблюдательные данные связывают низкий FXIII с более выраженной раневой дисфункцией. Хотя это не меняет базовых подходов к диагностике, оно помогает объяснить нестандартную клиническую картину у части пациентов. [12]

Как лечат и чем профилактируют: концентраты FXIII, rFXIII и альтернатива

Препараты выбора при наследственном дефиците - специфическое замещение FXIII: плазменный концентрат FXIII (Corifact®) и рекомбинантный FXIII-A (catridecacog; Tretten®/NovoThirteen®). Их долгий период полувыведения ~11-14 дней удобен для ежемесячной профилактики, что резко снижает частоту спонтанных кровотечений и риск ВЧК. При отсутствии специфических препаратов используют криопреципитат или СЗП как временную меру. [13]

Режимы: для rFXIII-A (catridecacog) стандарт - 35 МЕ/кг каждые 28±2 дня (в/в болюсом) у взрослых и детей; это зарегистрированные дозы в ЕС/ряде стран и отражены в официальных документах. Для плазменного концентрата FXIII (Corifact®) типичные профилактические дозы составляют ~40 МЕ/кг с индивидуальной подстройкой, в том числе перед операциями; показания включают рутинную профилактику и периоперационное ведение пациентов с врождённым дефицитом. Конкретную схему определяет центр, опираясь на клинику и trough-уровни активности. [14]

В острых кровотечениях/перед хирургией предпочтительны именно специфические концентраты из-за быстрой и предсказуемой коррекции; при их недоступности - крио/СЗП с последующим переходом на FXIII-продукт. При аутоиммунном дефиците дополнительно применяют кортикостероиды ± цитостатики; при высоких титрах ингибитора - плазмообмен/ритуксимаб по решению центра. Это редкие, но описанные сценарии. [15]

Побочные эффекты FXIII-замещения редки; тромбоз на фоне поддержания физиологических уровней - казуистика. Тем не менее инструкции подчёркивают осторожность у пациентов с значимыми тромбогенными факторами риска и необходимость мониторинга. В педиатрии и беременности rFXIII и плазменные концентраты применяют в специализированных программах; безопасность и эффективность подтверждены проспективными сериями и регистрами. [16]

Диагностические нюансы и частые ловушки

Нормальные ПТ/aPTT не исключают коагулопатию: при FXIII-дефиците первичная коагулограмма типично «нормальна». Потому алгоритм «при подозрении - активность FXIII» важнее «искать объяснение в ПТ/aPTT». Это особенно верно при задержанных кровотечениях и плохом заживлении. [17]

Качественный тест растворимости - не «отсеивающий» при лёгком/умеренном дефиците: он полезен, если вы подозреваете крайне низкий уровень (<1%), например у младенца с тяжёлым фенотипом. Отрицательный результат не означает норму - дальше всё равно нужна количественная активность. [18]

Отличайте дефицит от ингибитора: при приобретённом варианте активность низкая, а антиген может быть нормальным; при иммунном механизме необходим поиск антител (нейтрализующих и «связывающих»). Клинически это чаще пожилые пациенты со спонтанными глубокими кровотечениями; терапия комбинирует замещение FXIII и иммуносупрессию. [19]

Преаналитика и матричные эффекты: липемия способна ложно повышать активность FXIII, выраженная иктеричность - понижать; гепарин и гипофибриногенемия искажают качественные тесты. Если результат «не бьётся» с клиникой, повторите анализ в тех же условиях и используйте комбинацию активности + антигенов. [20]

Беременность, дети, хирургия: что учитывать на практике

У беременных дефицит FXIII ассоциирован с повторными ранними потерями и кровотечениями; ведение должно быть междисциплинарным (акушер-гематолог) с заместительной профилактикой FXIII и целевым уровнем активности, согласованным центром (часто - поддержание ≥10-20% к ключевым срокам и родам; конкретные пороги - локальные). У женщин с подтверждённым наследственным дефицитом план ведения беременности составляют индивидуально. [21]

В педиатрии наследственный FXIII-дефицит нередко манифестирует в неонатальном периоде; при тяжёлом фенотипе переводят на ежемесячную профилактику (концентрат/рекомбинантный FXIII). Это значительно снижает риск ВЧК и накопительного суставного поражения. Режимы у детей сопоставимы со взрослыми и подтверждены регистрами/расширениями исследований. [22]

Хирургия/инвазивные процедуры у пациентов с дефицитом требуют планового подъёма FXIII заранее и контроля активности (или расчёта по известной фармакокинетике/дозе). При отсутствии специфических препаратов - крио/СЗП как «мост», далее - возврат к концентрату. После вмешательств внимательно следят за задержанными кровотечениями и заживлением швов. [23]

При вторичных состояниях (ДВС, большие травмы, печёночная недостаточность) умеренное снижение FXIII может быть маркёром потребления/снижения синтеза; лечат причину, а целевое замещение FXIII рассматривают по клинике кровоточивости и локальным протоколам (данные по улучшению заживления и снижению кровопотерь накапливаются). [24]

Короткая шпаргалка по интерпретации